Инкретины в лечении сахарного диабета 2 типа

Содержание

• 1 Ингибиторы дипептидилпептидазы-4
• 2 Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1
• 3 Место инкретиномиметиков в современных рекомендациях по управлению сахарным диабетом 2-го типа

Авторы: М. Б. Анциферов, доктор медицинских наук, профессор;

Л. Г. Дорофеева, доктор медицинских наук

В патогенезе сахарного диабета 2-го типа (СД 2-го типа) можно выделить три основных механизма:

1) резистентность инсулинозависимых тканей к действию инсулина;

2) нарушение секреции инсулина поджелудочной железой;

3) избыточная продукция глюкозы печенью.

Дефекты aльфа- и бета-клеток островков Лангерганса ответственны за развитие этого заболевания. Бета-клетки производят инсулин, который стимулирует поглощение глюкозы тканями. При СД 2-го типа нарушение их функции вызывает недостаточный синтез инсулина, что ведет к развитию гипергликемии. Альфа-клетки производят глюкагон, повышенная концентрация которого приводит к увеличению высвобождения глюкозы в печени. При СД 2-го типа избыточная секреция глюкагона и пониженная секреция инсулина вызывают увеличение выброса глюкозы из печени и ведут к гипергликемии.

лавной целью лечения СД 2-го типа было и остается достижение стабильной и длительной (в течение всей жизни пациента) компенсации углеводного обмена. Результаты многочисленных международных исследований доказывают, что именно компенсация заболевания является основой профилактики тяжелых осложнений, повышения продолжительности и качества жизни больных.

Международная диабетическая федерация (IDF) разработала рекомендации по оценке риска сосудистых осложнений (табл. 1). Эти рекомендации являются стратегической целью, исходя из которой можно ставить задачи по улучшению компенсации заболевания.

Тем не менее, несмотря на многочисленные преимущества активного гликемического контроля, высокое качество и разнообразие современных сахароснижающих препаратов, достижение стойкой компенсации диабета и сегодня представляет значительные трудности. У многих пациентов с СД 2-го типа назначение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) не позволяет добиться необходимого контроля гликемии. По данным известного исследования UKPDS, степень компенсации, необходимая для профилактики развития микроангиопатий, достигалась через 3 года после постановки диагноза при монотерапии ПССП только у 45% больных, а через 6 лет — у 30%.

Это обстоятельство диктует необходимость создания новых препаратов, позволяющих не только устранять метаболические нарушения, но и сохранять функциональную активность клеток поджелудочной железы, стимулируя и активизируя физиологические механизмы регуляции секреции инсулина и содержания глюкозы крови.

Регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной полигормональной системой, включающей гормоны поджелудочной железы и гормоны инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи. До 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно эффектом инкретинов (рис. 1) [6, 22]. У больных СД 2-го типа этот эффект значительно снижен (рис. 2).

Гормонами, играющими основную роль в инсулиновом ответе на прием пищи (инкретинами), являются глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1).

Поступление пищи в пищеварительный тракт быстро стимулирует выброс ГИП и ГПП-1. Совместно эти гормоны приводят в действие механизмы, представленные в табл. 2.

Инкретины могут снижать уровень гликемии за счет «неинсулиновых» механизмов путем замедления опорожнения желудка и снижения потребления пищи. При СД 2-го типа содержание инкретинов и их эффект снижен, а уровень глюкозы в крови повышен. Тем не менее, действие инкретинов возможно восстановить у таких пациентов путем введения экзогенных препаратов инкретина, которые способны нормализовать индуцированную глюкозой секрецию инсулина [23]. Способность ГПП-1 вызывать улучшение показателей гликемического контроля представляет определенный интерес в плане лечения СД 2-го типа.

Результатом выяснения роли желудочно-кишечных гормонов (инкретинов) в регуляции углеводного обмена явилось создание принципиально нового класса сахароснижающих препаратов — инкретиномиметиков.

К инкретиномиметикам, используемым в терапии СД 2-го типа, относятся два класса препаратов: агонисты ГПП-1 (эксенатид, лираглутид) и ингибиторы дипептидилпептидазы ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин).

Эксенатид (Баета) был выделен из слюны гигантской ящерицы Gila monster. Аминокислотная последовательность эксенатида на 50% совпадает с человеческим ГПП-1. Исследования in vitro показали, что препарат связывается с рецепторами к ГПП-1 и устойчив к инактивации ДПП-4. Кроме того, при подкожном введении эксенатида пациентам с СД 2-го типа пик концентрации в плазме достигался через 2–3 часа, а период полужизни составлял 2–6 часов. Эти фармакологические свойства эксенатида позволяют проводить терапию данным препаратом в виде двух подкожных инъекций в день перед завтраком и перед ужином, что достаточно эффективно снижает уровень гликемии на протяжении всех суток. Таким образом, лечение эксенатидом может рассматриваться как в качестве монотерапии СД 2-го типа, так и в составе комбинированной сахароснижающей терапии.

Изучение эффективности эксенатида проводилось в ряде международных исследований.

Так, было проведено многоцентровое исследование III фазы по изучению эффективности терапии эксенатидом и плацебо в сочетании с метформином, препаратами сульфонилмочевины или их комбинацией. Исследование продолжалось 30 недель и включало 1446 пациентов с неудовлетворительной компенсацией диабета на предшествующей терапии ПССП в суб- или максимальных дозах. Средний исходный уровень HbА1с составил 8,4 ± 1,1% (норма до 6%). По окончании 4-недельного начального плацебо-периода, пациенты тройным слепым методом рандомизировались для получения плацебо или эксенатида в дозах 5 и 10 мкг дважды в день подкожно за 15 минут перед завтраком и ужином. В качестве первичной конечной точки оценивали уровень HbА1с, показатели постпрандиальной и тощаковой гликемии (ГКМ), уровни базального инсулина и проинсулина, массу тела и количество пациентов, достигнувших HbА1с ≤ 7%. Статистически достоверное улучшение показателей углеводного обмена отмечалось во всех группах пациентов, получавших эксенатид. Максимальный эффект был достигнут на приеме эксенатида в дозе 10 мкг как по уровню HbА1с, так и по другим показателям, в том числе по снижению веса. Достоверные изменения HbА1с были получены уже через 4 недели после начала лечения. Среднее снижение уровня HbА1с составило: 0,4–0,55% при дозе эксенатида 5 мкг и 0,77–0,86% — при дозе 10 мкг; в группе плацебо этот показатель увеличился на 0,08–0,23%.

Достоверного влияния на эффективность эксенатида в зависимости от сопутствующей терапии выявлено не было, за исключением показателей веса и глюкозы натощак, которые снижались более значимо в подгруппах, получавших метформин и его комбинацию с препаратами сульфонилмочевины. Снижение веса отмечалось даже у тех пациентов, которые получали препараты сульфонилмочевины, терапия которыми обычно ассоциирована с увеличением массы тела. Показательно, что снижение веса отмечалось вне зависимости от наличия и выраженности побочных явлений — тошноты и рвоты и было достоверным даже у тех пациентов, которые не испытывали побочных реакций. По окончании 30 недель лечения пациенты могли продолжить участие в открытой фазе исследования, где в течение 4 недель получали эксенатид в дозе 5 мкг, а далее в дозе 10 мкг два раза в день в сочетании с исходной пероральной терапией. Результаты оценивались на 52-й и 82-й неделе. К 82-й неделе значимое снижение уровня HbА1с было достигнуто у всех пациентов, в том числе у получавших плацебо в течение первых 30 недель. В группах, продолжавших получать эксенатид, уровень HbА1с оставался стабильным и отмечалось дальнейшее снижение уровня гликемии натощак и веса. Среди пациентов, получавших 10 мкг эксенатида, уровень HbА1с ≤ 7% наблюдался у 62% пациентов. При сочетании эксенатида и метформина к 82 неделе лечения отмечалось достоверное снижение общего холестерина, триглицеридов, липополисахариды низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеина В и повышение уровня липополисахаридов высокой плотности (ЛПВП) (табл. 3).

Большие возможности в лечении СД 2-го типа связывают с новой лекарственной формой эксенатида длительного высвобождения (Эксенатид-ЛАР *). Данная форма препарата позволяет применять его в режиме одной инъекции в неделю с достижением как выраженного сахароснижающего эффекта (снижение уровня HbA1c на 1,4–2,0%), так и уменьшения массы тела в среднем на 4 кг. В исследовании Эксенатид-ЛАР участвовало 45 пациентов с СД 2-го типа, у которых не было достигнуто компенсации на фоне приема метформина и соблюдения субкалорийной диеты. Эксенатид-ЛАР назначался в дозах 0,8 мг и 2,0 мг в виде подкожных инъекций 1 раз в неделю на протяжении 15 недель. Исходно уровень HbA1c составлял 9,2 ± 2,1%, уровень ГКМ 10,6 ± 3,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) 29,2 ± 1,5 кг/м2. В конце исследования было выявлено снижение уровня HbA1c на 1,4% для дозы Эксенатида-ЛАР 0,8 мг и на 1,7% для дозы 2,0 мг. Снижение уровня HbA1c менее 7% было зафиксировано у 86% пациентов, получавших Эксенатид-ЛАР в дозе 2,0 мг. Снижение уровня ГКМ в среднем составило 2,2 ± 0,5 ммоль/л. У пациентов, получавших Эксенатид-ЛАР в дозе 2,0 мг, через 15 недель отмечалось снижение массы тела в среднем на 3,8 ± 1,4 кг. У пациентов, получавших Эксенатид-ЛАР в дозе 0,8 мг, снижения массы тела не отмечено [20].

Наш опыт применения эксенатида (Баеты) основывается на наблюдательном исследовании, которое проводилось в Эндокринологическом диспансере Департамента здравоохранения города Москвы и включало 36 больных СД 2-го типа (9 мужчин и 27 женщин), получавших Баету в течение 6 месяцев. Средний возраст участников составил 58,6 ± 6,7 года (47–76 лет), продолжительность заболевания — 9,1 ± 1,1 года (2–22 года). Все пациенты с периода манифестации СД находились на комбинированной терапии таблетированными препаратами (Манинил + Глюкофаж) в субмаксимальных и максимальных дозах. Исходно: средняя масса тела 92,4 ± 14,5 кг (71–125 кг), средний индекс массы тела 33,42 ± 4,98 кг/м2 (25–44 кг/м2), соотношение объема талии и объема бедер (ОТ/ОБ) — 0,99 ± 0,08. У большинства пациентов жировая ткань была распределена по абдоминальному типу.

Изучалось содержание общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП, ТГ, гликемии натощак, С-пептида, инсулина, проинсулина, резистина, адипонектина в сыворотке крови. Уровень инсулинорезистентности оценивали с помощью индекса HOMA-ИР, функциональную активность бета-клеток по индексу HOMA-ФБ. Всем пациентам проводилось исследование с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате Лунар ДПХ ПРО. Результаты исследования представлены в табл. 4.

ИНКРЕТИНОВЫЙ ЭФФЕКТ: ЗНАЧЕНИЕ В РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЗМА ГЛЮКОЗЫ

В 60-х годах прошлого столетия ученые обнаружили, что после приема углеводосодержащих продуктов в пищу наблюдается более выраженное увеличение плазменных уровней инсулина, чем после внутривенного введения глюкозы, приводящего к аналогичному повышению уровня гликемии.

Было высказано предположение, что при поступлении пищи из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) поступают особые сигналы (гормоны-инкретины), принимающие участие в поддержании гомеостаза глюкозы, посредством стимуляции секреции инсулина.

Впоследствии было выявлено, что до 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно инкретиновым эффектом.

Основными инкретинами в организме человека будут:

♦ Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, секретируемый в К-клетках кишечника. Наиболее высокая концентрация К-клеток отмечается в двенадцатиперстной кишке.

После приема пищи плазменные концентрации глюкозозависимого инсулинотропного полипептида увеличиваются в 10-20 раз. Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид может стимулировать секрецию глюкагона.

♦ Глюкагоноподобный пептид, секретируемый в L-клетках кишечника, которые в основном расположены в подвздошной и толстой кишке. Глюкагоноподобный пептид — один из наиболее мощных стимуляторов секреции инсулина у здоровых людей. Кроме того, глюкагоноподобный пептид обладает способностью подавлять секрецию глюкагона глюкозозависимым образом.

У инкретиновых гормонов имеются как панкреатические, так и экстрапанкреатические эффекты (рис. 1).

Рис. 1. Панкреатические и экстрапанкреатические эффекты инкретиновых гормонов

ИНКРЕТИНОВЫЙ ДЕФЕКТ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2-ГО ТИПА

При сахарном диабете 2-го типа инкретиновый эффект значительно снижается, что, несомненно, вносит свой вклад в ухудшение функциональной способности панкреатических β-клеток.

В исследованиях не было получено достоверных доказательств уменьшения выработки инкретиновых гормонов при сахарном диабете 2-го типа, но у данной категории пациентов были обнаружены отличия в инсулинотропной и глюкагоностатической активности инкретиновых гормонов.

Так, при сахарном диабете 2-го типа практически отсутствует инсулинотропная активность глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (даже при введении в фармакологических дозах), в то же время инсулинотропная активность глюкагоноподобного пептида частично сохранена.

Тем не менее секреция инсулина, обусловленная выработкой нативного глюкагоноподобного пептида, не может компенсировать утраченную активность глюкозозависимого инсулинотропного полипептида. При этом введение глюкагоноподобного пептида извне в фармакологических дозах может восстанавливать секрецию инсулина вплоть до нормальных уровней и тем самым в короткие сроки приводить к существенному улучшению показателей гликемии.

ТЕРАПИЯ, ОСНОВАННАЯ НА ИНКРЕТИНОВОМ ЭФФЕКТЕ

Нативный глюкагоноподобный пептид имеет крайне короткий период полужизни — примерно около 2 мин, после чего распадается под влиянием фермента дипептидилпептидазы-4.

В эксперименте непрерывная внутривенная инфузия глюкагоноподобного пептида приводила к значительному улучшению показателей гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. В то же время такой способ введения препарата практически невозможно использовать в рутинной клинической практике. Вследствие этого были разработаны две основные терапевтические стратегии, основанные на инкретиновом эффекте:

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4

Действие препаратов данной группы основано на селективном конкурентном ингибировании дипептидилпептидазы-4. На фоне приема ингибиторов дипептидилпептидазы-4 активность фермента уменьшается примерно на 80%, что приводит к 2-3-кратному увеличению концентраций глюкагоноподобного пептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида. Закономерным образом увеличение уровня инкретиновых гормонов приводит к уменьшению концентраций глюкагона и улучшению глюкозозависимой секреторной реакции β-клеток поджелудочной железы.

В настоящее время в нашей стране зарегистрированы для применения 6 препаратов данного класса:

На фоне терапии ингибиторами дипептидилпептидазы-4 отмечаются следующие эффекты, потенциально способные улучшать течение сахарного диабета 2-го типа:

В отличие от агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида ингибиторы дипептидилпептидазы-4 не вызывают замедления опорожнения желудка и не оказывают никакого влияния на массу тела. Так же как и агонисты глюкагоноподобного пептида, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 практически не вызывают гипогликемий.

Все препараты данной группы обладают сходной сахароснижающей эффективностью, что нашло подтверждение в исследовании Craddy et al. (табл. 1).

Таблица 1. Сравнение показателей эффективности и безопасности ингибиторов дипептидилпептидазы-4

Абсолютное изменение гликированного гемоглобина от исходного, %

Абсолютное изменение массы тела, кг

Все показатели представлены как средние значения с 95% доверительным интервалом. Достоверных различий между показателями для разных препаратов не выявлено (p>0,05)

В основном ингибиторы дипептидилпептидазы-4 отличаются между собой путями элиминации. Ситаглиптин и алоглиптин преимущественно выводятся почками. Саксаглиптин выводится как почками, так и печенью.

Линаглиптин выводится через кишечник в неизмененном виде. Саксаглиптин, линаглиптин, ситаглиптин и алоглиптин практически не подвергаются метаболизму. В отличие от них вилдаглиптин метаболизируется перед выведением 4 разными способами.

Поскольку ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и алоглиптин полностью или частично выводятся почками, при нарушении функции почек требуется коррекция их дозы. Доза линаглиптина при назначении пациенту с нарушением функции почек коррекции не требует.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 следует с осторожностью применять при тяжелой печеночной недостаточности (кроме саксаглиптина и линаглиптина). Препараты данной группы противопоказаны при кетоацидозе; беременности и лактации.

Все ингибиторы дипептидилпептидазы-4 обладают высоким уровнем сердечно-сосудистой безопасности. Одним из крупнейших исследований на этот счет стало плацебо-контролируемое исследование SAVOR (16 492 пациента с сахарным диабетом 2-го типа), в котором была показана сердечно-сосудистая безопасность саксаглиптина. Согласно полученным результатам, частота сердечно-сосудистых событий не отличалась у пациентов, получавших саксаглиптин, и пациентов, получавших плацебо, в том числе не обнаружено отличий в эффективности и безопасности при применении саксаглиптина у лиц пожилого и старческого возраста.

Сердечно-сосудистая безопасность ситаглиптина была доказана в рамках исследования TECOS, включившего 14 671 пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа.

В исследовании EXAMINE, включившем 5380 пациентов с СД 2-го типа и острым коронарным синдромом в анамнезе, не было обнаружено никаких отличий по частоте развития серьезных сердечно-сосудистых событий между пациентами, получавшими алоглиптин и плацебо.

Сердечно-сосудистая безопасность линаглиптина получила подтверждение в рамках исследования CAROLINA, включившего 5847 пациентов с СД 2-го типа.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1

В нашей стране одобрено для применения 4 препарата данной группы: эксенатид, лираглутид, ликсисенатид и дулаглутид (в Соединенных Штатах Америки также зарегистрирован альбиглутид ℘ ).

Первым зарегистрированным агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 стал эксенатид — синтетический аналог эксендина-4, имеющий 50% идентичность с нативным глюкагоноподобным пептидом-1.

В сравнении с плацебо агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 снижают уровень гликированного гемоглобина в среднем примерно на 1% (0,8-1,8%), но это снижение в значительной степени зависит от наименования препарата, дозы, исходного показателя гликированного гемоглобина и текущей терапии.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 короткого действия — преимущественно прандиальные агенты, тогда как агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 длительного действия способствуют нормализации как гликемии натощак, так и гликемии после еды.

Международное непатентованное наименование

Суточная доза и режим введения

5-10 мкг 2 раза в сутки

0,6-1,8 мг 1 раз в сутки

10-20 мкг 1 раз в сутки

1,5 мг 1 раз в неделю

0,75 мг 1 раз в неделю при монотерапии и пациентам старше 75 лет

На фоне терапии агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 отмечаются следующие эффекты, потенциально способные улучшать течение сахарного диабета 2-го типа:

Из побочных эффектов агонистов глюкагоноподобного пептида-1 можно выделить: желудочно-кишечный дискомфорт. Поскольку в исследованиях описаны случаи развития острого панкреатита на фоне терапии агонистами глюкагоноподобного пептида-1, врач должен более тщательно отслеживать симптомы данного заболевания у лиц на терапии агонистами глюкагоноподобного пептида-1. Все агонисты глюкагоноподобного пептида-1 можно применять при хронической болезни почек 1-3-й стадии.

Поскольку агонисты глюкагоноподобного пептида-1 имеют пептидную структуру, описаны случаи образования антител к препаратам данного класса. Чаще всего это явление наблюдается на фоне терапии эксенатидом, около 36,7% пациентов, получающих его 2 раза в день, имеют в крови антитела к препарату. У носителей антител выше частота местных реакций (в месте введения препарата). При высоких титрах антител эффективность терапии агонистами глюкагоноподобного пептида-1 существенно снижается.

Таким образом, агонисты глюкагоноподобного пептида-1 обладают целым рядом несомненных преимуществ: выраженным сахароснижающим действием в сочетании с крайне низким риском гипогликемий, потенциальной способностью снижать массу тела и улучшать показатели АД.

Основной недостаток препаратов данной группы — инъекционный способ введения. У многих пациентов присутствует психологический барьер перед необходимостью введения препарата самостоятельно 1-2 раза в сутки. Существенно улучшило ситуацию создание пролонгированных форм агонистов глюкагоноподобного пептида-1 с возможностью введения 1 раз в неделю. В настоящее время в нашей стране зарегистрирован только 1 такой препарат — дулаглутид. Молекула препарата модифицирована в целях уменьшения иммуногенности, что потенциально снижает риск образования специфических антител на фоне терапии. Препарат продемонстрировал высокую эффективность: снижение гликированного гемоглобина на фоне его приема в исследованиях составляло от 0,78 до 1,64%. Риск гипогликемии был крайне низким и сопоставим с таковым у других агонистов глюкагоноподобного пептида-1.

Место инкретиномиметиков в современных рекомендациях по управлению сахарным диабетом 2-го типа

В современных алгоритмах по управлению сахарным диабетом стратификация лечебной тактики осуществляется в зависимости от исходного уровня гликированного гемоглобина.

Так, при показателе в диапазоне от 6,5 до 7,5% рекомендована монотерапия сахароснижающими препаратами. При этом предпочтение следует отдавать средствам с минимальным риском гипогликемий, к которым относятся как ингибиторы дипептидилпептидазы-4, так и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1. Таким образом, в настоящее время препараты инкретинового ряда, являются препаратами выбора для инициации сахароснижающей терапии при сахарном диабете 2-го типа.

В случае наличия ожирения и артериальной гипертензии предпочтительны агонисты глюкагоноподобного пептида-1 в связи с эффективным снижением массы тела и уровня систолического АД.

При недостижении целевых показателей гликемического контроля на текущей терапии, а также при исходном гликированном гемоглобине выше 7,5% рекомендовано инициировать терапию комбинацией препаратов. В данном случае препараты инкретинового ряда могут использоваться в сочетании практически со всеми классами сахароснижающих средств. Нерациональными считаются лишь комбинации агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 с ингибиторами дипептидилпептидазы-4, также не рекомендуется одновременное использование различных наименований одного класса препаратов (2 ингибитора дипептидилпептидазы-4 или 2 агониста глюкагоноподобного пептида-1).

Когда говорят о сахарном диабете 2-го типа, ни у кого не вызывает сомнений, что речь идет о тяжелом и прогрессирующем заболевании, связанном с развитием как микрососудистых, так и макрососудистых осложнений. Развитие осложнений связывают в первую очередь с хронической гипергликемией, что было убедительно доказано в ходе длительных крупномасштабных исследований, в том числе UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). К значительным факторам риска развития сосудистых осложнений заболевания также относится изменение показателей липидного спектра и уровня артериального давления. Очевидно, что единственным способом предотвратить или отсрочить развитие этих грозных осложнений является поддержание показателей уровней глюкозы крови, максимально приближенных к физиологическим, без повышения риска гипогликемии и без ущерба для качества жизни больных. В настоящее время по рекомендациям Американской диабетической ассоциации основной целью лечения сахарного диабета является снижение гликированного гемоглобина (HbA1c) до уровня 8 % (Ю.И. Сунцов, И.И. Дедов, 2006) (рис. 1). Поэтому ученые во всем мире занимаются поиском новых лекарственных средств для более эффективного управления этим заболеванием.

В последние годы значительно большее внимание со стороны ученых всего мира уделяется изучению роли гормонов желудочно-кишечного тракта — инкретинов в регуляции секреции инсулина, а следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека.

В настоящее время в научной литературе имеются многочисленные убедительные данные, свидетельствующие о важной роли таких гормонов желудочно-кишечного тракта, как глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, или желудочный ингибирующий пептид (ГИП). Эти гормоны получили название «инкретины». А их действие, приводящее к усилению глюкозозависимой секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы, было названо эффектом инкретина.

Интересно отметить, что эффект инкретина был впервые описан двумя независимыми исследовательскими группами (McIntyre, Elrick) еще в 1964 году и характеризует действие пептидных гормонов, которые секретируются К- и L-клетками кишечника в ответ на прием пищи [4–6]. Известно, что ГИП секретируется энтероэндокринными К-клетками двенадцатиперстной кишки и проксимального отдела тощей кишки, а продукция ГПП-1 осуществляется преимущественно L-клетками подвздошной кишки и толстого кишечника.

Период полужизни циркулирующего биологически активного ГПП-1, к сожалению, меньше, чем 2 минуты. Такой короткий период полужизни ГПП-1 в плазме обусловлен протеазной активностью фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).

В исследованиях было также установлено, что действие ГПП-1 не ограничивается только усилением экзоцитоза секреторных гранул из b-клеток, содержащих инсулин. ГПП-1 влияет также на a-клетки поджелудочной железы, подавляя секрецию глюкагона, что, в свою очередь, контролирует постпрандиальный уровень гликемии [9–12].

Определенный интерес представляют также данные о том, что эффект действия ГПП-1 проявляется путем мощного усиления, подобно «взрыву», секреции инсулина. Однако введение ГПП-1 не влияет на частоту и амплитуду пульсовой секреции инсулина (W. Porksen, 1998).

Имеются доказательства, что ГПП-1 действует как вещество, резко повышающее чувствительность b-клеток к глюкозе. При достижении максимально близких к нормогликемии показателей у больных сахарным диабетом 2-го типа в значительной степени увеличивается риск развития гипогликемий. В связи с этим уместно привести высказывание известного американского диабетолога Филлипа Крейера: «Если бы не разрушительные последствия гипогликемии, лечение сахарного диабета было бы очень легким» (P.E. Cryer, 1999).

В основном считается, что гипогликемия развивается за счет единственного фактора риска — повышения уровня инсулина. Это может наблюдаться при слишком большой дозе инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов, слишком низком потреблении глюкозы с пищей, при повышенной утилизации глюкозы тканями (например, при чрезмерной физической нагрузке), а также при повышенной чувствительности к инсулину. Следует помнить, что гипогликемия сама по себе вызывает долговременные и серьезные проблемы при развитии тяжелых эпизодов, связанные в первую очередь с нарушением познавательной (когнитивной) функции.

Поэтому чрезвычайно клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от концентрации глюкозы в крови, конечно, является то, что ГПП-1 не может вызвать развитие выраженной гипогликемии (кроме случаев одновременного применения с препаратами сульфонилмочевины, что требует просто снижения дозы последней группы препаратов). Это основано на том, что действие инкретинов на секрецию инсулина и глюкагона напрямую зависит от концентрации глюкозы в плазме крови и прекращается при снижении уровня глюкозы менее 3,0 ммоль/л.

Помимо этого, недавно было показано, что ГПП-1 способен ингибировать апоптоз b-клеток. В связи с тем, что нормальное количество b-клеток поддерживается равновесием процессов апоптоза и пролиферации, эти данные представляют огромный интерес и открывают возможность того, что ГПП-1 может оказаться эффективным при патологических состояниях, связанных с усиленной гибелью b-клеток. Все это позволяет предположить, что ГПП-1 может быть способным стимулировать образование новых b-клеток (неогенез) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и недостаточным количеством функционирующих клеток (хотя к настоящему времени еще не выяснено, насколько этот процесс выражен у человека). Таким образом, не исключено, что новые методы терапии, основанные на действии инкретинов, смогут остановить прогрессирующее снижение массы функционирующих b-клеток при развитии дефицита секреции инсулина, что, в свою очередь, существенно замедлит прогрессирование заболевания.

Особый интерес для практической медицины представляют данные, касающиеся изучения секреции ГИП и ГПП-1 при сахарном диабете 2-го типа.

Так, в исследовании Toft — Nielsen обнаружили, что уровни ГИП натощак у больных сахарным диабетом 2-го типа близки к нормальным значениям. В то же время эти авторы, изучая секрецию ГПП-1 у больных с сахарным диабетом 2-го типа, выявили существенные нарушения этого энтерогормона при данном заболевании.

При сравнении секреции инсулина в ответ на пер­оральную и внутривенную нагрузку глюкозой при условии одинаковой концентрации глюкозы оказалось, что повышение секреции инсулина в ответ на пероральное введение у здоровых лиц достоверно выше, чем при сахарном диабете 2-го типа (Nauck, 1986). Необходимо напомнить, что у здоровых лиц ГПП-1 и ГИП обеспечивают 60–70 % общего инсулинового ответа после приема пищи. Однако при сахарном диабете 2-го типа эффект инкретина присутствует, но значительно снижен по сравнению со здоровыми лицами [9].

Говоря о нарушении эффекта инкретина при сахарном диабете 2-го типа, важно подчеркнуть, что при этом заболевании секреция ГПП-1 снижена на 20–30 % при сохранении в целом его инсулиностимулирующего действия. В то же время следует отметить, что секреция ГИП не меняется, однако установлено снижение его стимулирующего влияния на b-клетки поджелудочной железы [7, 8].

Причины этих нарушений окончательно не установлены, хотя большинство исследователей склоняется к тому, что нарушение секреции ГПП-1, очевидно, является следствием сахарного диабета 2-го типа.

В последнее десятилетие благодаря фундаментальным и клиническим исследованиям развилось новое перспективное направление в лечении сахарного диабета 2-го типа, основанное на использовании эффекта инкретина. Поскольку период полужизни ГПП-1 очень короткий, в клинической практике его невозможно использовать в качестве натурального препарата. В связи с этим было предложено ингибирование фермента ДПП-4, разрушающего естественные инкретины организма.

Первым ингибитором, который был создан, явился ситаглиптин (Янувия). Его действие основано на подавлении активности ДПП-4 с высокой степенью специфичности и повышении уровня собственного ГПП-1 за счет блокады его разрушения указанным ферментом. Причем ингибирование активности ДПП-4 проявляется достаточно быстро и отмечается уже через 30 минут после перорального применения, а продолжительность действия составляет около 24 часов. Поскольку действие инкретинов является глюкозозависимым, то и действие ситаглиптина (Янувии) является глюкозозависимым, т.е. препарат действует только при повышенном уровне глюкозы в крови.

В настоящее время Янувия зарегистрирована в Российской Федерации и рекомендована для лечения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами.

Эффективность ситаглиптина при его использовании в качестве монотерапии определена в целом ряде работ. В 12-недельном исследовании, в котором приняли участие пациенты с неудовлетворительным контролем диабета, отмечалось снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), исходно равного 7,8 %, по отношению к плацебо на 0,77 % [12]. Таким образом, у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с неудовлетворительной компенсацией монотерапия Янувией приводила практически к целевым уровням HbA1c.

Помимо этого, эффективность ситаглиптина в комбинированной терапии с другими пероральными сахароснижающими препаратами была наиболее детально изучена в ряде крупных международных исследований.

Известно, что сахарный диабет 2-го типа характеризуется нарушением регуляции гомеостаза глюкозы в системе «печень — периферические ткани — b-клетки поджелудочной железы». Основываясь на том, что комбинированная терапия метформином и ситаглиптином способна оказывать положительное влияние на все патофизиологические дефекты развития заболевания, на протяжении 2 лет проводилось исследование по изучению эффективности комбинации метформина и ситаглиптина в качестве терапии первой линии [1].

В данном исследовании пациенты получали комбинацию 100 мг ситаглиптина и 2000 мг метформина в сутки. Адекватность контроля гликемии оценивалась по изменению уровня HbA1c относительно исходного через 1 и 2 года терапии. В результате через 1 год терапии среднее снижение уровня HbA1c относительно исходного составило 1,8 %. При продолжении исследования (n = 105; исходный уровень HbA1c в данной группе пациентов — 8,6 %) среднее снижение уровня HbA1c к концу 2-го года терапии составило 1,7 % (рис. 2). Среди пациентов, получавших 100 мг ситаглиптина и 1000 мг метформина в сутки, среднее снижение уровня HbA1c составило 1,4 % (n = 147 через 1 год и n = 96 через 2 года). В то же время необходимо уточнить, что у пациентов, получавших ситаглиптин в монотерапии в дозе 100 мг 1 раз в сутки, среднее снижение уровня HbA1c относительно исходных значений составило 0,8 % в конце 1-го года (n = 106) и 1,2 % в конце 2-го года терапии (n = 50).

Далее при анализе подгруппы пациентов, имевших исходно высокие значения HbA1c, комбинация 100 мг ситаглиптина и 2000 мг метформина в сутки продемонстрировала более выраженное снижение средних значений HbA1c относительно исходного уровня, составивших в конце 1-го года терапии при исходных значениях HbA1c 10 % и более 3,1 %, 9–10 % — 2,2 %, 8–9 % — 1,7 % и менее 8 % — 1,0 %. Через 2 года терапии аналогичный показатель у больных, имевших исходный уровень HbA1c 10 % и более, составил 3,3 %, 9–10 % — 2,5 %, 8–9 % — 1,6 % и менее 8 % — 0,9 % (рис. 3).

Проведено также рандомизированное двойное слепое исследование по оценке эффективности ситаглиптина (Янувия) в дополнение к метформину и/или препаратам сульфонилмочевины. В нем в течение 24 недель изучалась эффективность и безопасность добавления ситаглиптина у 441 пациента с сахарным диабетом 2-го типа в стадии декомпенсации (HbA1c от 7,5 до 10,5 %) либо к терапии комбинацией препарата сульфонилмочевины (глимепирид) и метформина, либо к монотерапии препаратом сульфонилмочевины (глимепирид). При анализе работы отмечалось статистически достоверное снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо — на 0,9 % при дополнительном назначении с глимепиридом и метформином и на 0,6 % — при дополнительном назначении с глимепиридом (рис. 4). Однако необходимо отметить, что в данном исследовании общая частота побочных эффектов при применении ситаглиптина была выше по сравнению с группой плацебо, в том числе чаще отмечались случаи развития эпизодов гипогликемии (12,2 % в группе приема ситаглиптина по сравнению с 1,8 % в группе плацебо). Эпизоды гипогликемии развивались при комбинированном применении с препаратами сульфонилмочевины. Поэтому для снижения риска развития гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы препаратов сульфонилмочевины.

Учитывая данные проведенных исследований, необходимо отметить, что терапия ситаглиптином у большинства больных хорошо переносится. В целом частота развития эпизодов гипогликемии была сопоставимой либо существенно ниже по сравнению с контрольными группами. Среди наиболее часто встречающихся побочных эффектов отмечались заложенность носа, сухость во рту, головные боли, инфекционные заболевания верхних дыхательных путей и мочевыделительной системы (по сравнению с плацебо разница в среднем составляет от 0,1 до 1,5 %). Следует также отметить, что к преимуществам сахароснижающей терапии ситаглиптином относится нейтральное влияние на массу тела и возможность использования препарата в пероральной форме в отличие от инсулинотерапии и аналогов ГПП-1 [10].

Назначение ситаглиптина (Янувии) можно рекомендовать следующим пациентам с сахарным диабетом 2-го типа:

— пациенты с уровнем HbA1c выше 7 % (или гликемии натощак выше 6,1 ммоль/л), получающие метформин, или сульфонилмочевину, или комбинацию этих препаратов;

— пациенты с впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа — в виде монотерапии или стартовой терапии в комбинации с метформином;

— пациенты, по возможности, в ранней фазе заболевания, при которой количество b-клеток снижено еще незначительно, с целью защиты b-клеток;

— пациенты с проблемами веса:

а) с избыточным весом;

б) с нормальным весом, но со значительной прибавкой веса (более 2 кг за первый год) на фоне приема других пероральных сахароснижающих препаратов;

— пациенты с более высокой опасностью развития гипогликемии на фоне приема сульфонилмочевины:

а) пациенты, которые нерегулярно питаются;

б) худые; одинокие; пожилые пациенты;

в) водители автотранспорта;

г) пациенты, работающие с механизмами.

Таким образом, есть надежда, что в недалеком будущем мы сможем обеспечить лучший гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, снижая уровень гликированного гемоглобина, уменьшая суточные колебания глюкозы, снижая риск развития гипогликемий и, наконец, действительно обеспечивая достойное качество жизни больных, реально управляя этим тяжелым и пока неизлечимым заболеванием с помощью ситаглиптина (Янувии) — первого представителя новой группы сахароснижающих препаратов, ингибиторов ДПП-4.

Впервые опубликовано в «Русском медицинском журнале», 2008, т. 16, № 28