Препараты сульфонилмочевины 3 поколения

Содержание

• 0.1 Препараты сульфонилмочевины
  • • • 0.1.0.0.1 Механизм действия
      • 0.1.0.0.2 Плюсы
      • 0.1.0.0.3 Минусы
      • 0.1.0.0.4 Показания
      • 0.1.0.0.5 Противопоказания и побочные эффекты
      • 0.1.0.0.6 Способ применения и дозы
      • 0.1.0.0.7 Меры предосторожности
• 0.2 Содержание файла Пероральная сахароснижающая терапия
• 1 Коротко о препаратах группы
• 2 Механизм действия
• 3 Показания к назначению
• 4 Противопоказания и побочные эффекты
• 5 Способ применения и дозировка
• 6 Меры предосторожности
• 7 Взаимодействие ПСМ с другими лекарственными средствами

Препараты сульфонилмочевины

В первой половине ХХ века была случайно обнаружена способность антибактериальных сульфаниламидных препаратов снижать сахар в крови. И тогда был начат целенаправленный поиск производных сульфаниламидов с выраженным гипогликемическим эффектом. С тех пор было синтезировано три поколения препаратов сульфонилмочевины.

Механизм действия

Препараты сульфонилмочевины усиливают секрецию инсулина за счёт стимуляции бета-клеток поджелудочной железы (поэтому действуют до тех пор, пока не истощены резервы инсулин-синтетической функции поджелудочной железы). В результате восстанавливается чувствительность бета-клеток, увеличивается число инсулиновых рецепторов.

Плюсы

• Выраженный сахароснижающий эффект (практически такой же, как у метформина): препараты сульфонилмочевины позволяют уменьшить содержание HbA_1C примерно на 1,5-2%
• Стимуляция раннего пика секреции инсулина (только препараты сульфонилмочевины 3-его поколения).
• Препараты сульфонилмочевины 3-го поколения (Амарил и Диабетон МВ) блокируют селективно только калиевые каналы бета-клеток поджелудочной железы. Поэтому пациентов получающих эти сахароснижающие препараты не обязательно переводить на инсулин на фоне острого коронарного синдрома.

Минусы

• Стимуляция позднего пика секреции инсулина препаратами сульфонилмочевины 2-го поколения (манинил и др.) вызывает чувство голода и ведёт к прибавке массы тела (примерно на 2 кг).
• Препараты сульфонилмочевины 2-го поколения (манинил и др.) влияют на калиевые каналы, находящиеся в кардиомиоцитах и в сосудах. Было замечено, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших препараты сульфонилмочевины 1-го и 2-го поколения, инфаркт миокарда происходил чаще и протекал тяжелее. Отсюда требование: в момент сердечной катастрофы манинил надо отменить и назначить инсулин.

Показания

• Сахарный диабет 2 типа, когда диета и физические нагрузки, назначение акарбозы и метформина оказались неэффективными.

Противопоказания и побочные эффекты

• Сахарный диабет 1 типа.
• Беременность и кормление грудью.
• Гиперчувствительность (в том числе к сульфаниламидным препаратам, тиазидным диуретикам).
• Тяжёлые формы сахарного диабета (при выраженной недостаточности бета-клеток, когда требуется инсулинотерапия), кетоацидоз, диабетическая прекома и кома.
• Нарушения функции щитовидной железы (некомпенсированный гипо- или гипертиреоз), нарушение функции печени и почек, лейкопения, кахексия.

Среди побочных эффектов встречается гипогликемия (возможна при передозировке препарата, пропуске пищи, злоупотреблении алкоголем). Иногда развиваются диспепсические расстройства (в том числе тошнота, рвота, диарея), холестаз, повышение массы тела, обратимые лейкопения, тромбоцитопения, в отдельных случаях — апластическая и гемолитическая анемия, аллергические реакции (зуд, кожная сыпь, артралгия, повышение температуры тела, протеинурия). В начале лечения возможно преходящее расстройство аккомодации, фоточувствительность.

Способ применения и дозы

Меры предосторожности

Во время лечения препаратами сульфонилмочевины следует учитывать лекарственные взаимодействия. Например, при совместном применении с антибактериальными сульфаниламидами, тетрациклинами, фторхинолонами, непрямыми антикоагулянтами, салицилатами возможно усиление сахароснижающего действия (риск гипогликемии!)

Употребление алкогольных напитков также усиливает сахароснижающий эффект. Кроме того, препараты сульфонилмочевины могут вызывать на фоне приёма алкоголя антабусоподобные реакции (тахикардия, головная боль, чувство жара).

Сочетание препаратов сульфонилмочевины с диуретиками тиазидового ряда или антагонистами кальция может вести к ослаблению сахароснижающего эффекта: тиазиды (гипотиазид) препятствуют открытию калиевых каналов, антагонисты кальция (нифедипин, дилтиазем, верапамил) нарушают поступление ионов кальция в бета-клетки поджелудочной железы.

Для профилактики гипогликемических состояний необходимо не пропускать приёмы пищи, не голодать. Допускается отсрочить приём пищи не более, чем на 1 час после использования препарата.

Содержание файла Пероральная сахароснижающая терапия

• Секретогены — препараты сульфонилмочевины: Манинил, Диабетон, Амарил.

При недостаточной выработке инсулина прибегают к увеличению его концентрации. Производные сульфонилмочевины относятся к медикаментам, которые повышают секрецию гормона и относятся к синтетическим гипогликемическим медикаментам.

Для них характерно более выраженное действие по сравнению с другими таблетированными средствами со схожим эффектом.

Коротко о препаратах группы

Производные сульфонилмочевины (ПСМ) – группа лекарств, предназначенные для лечения сахарного диабета. Помимо гипогликемического оказывают гипохолестеринемическое действие.

Классификация лекарств со времени внедрения:

1. Первое поколение представлено Хлорпропамидом, Толбутамидом. Сегодня их практически не используют. Характеризуются более коротким действием, для достижения эффекта назначаются в большем объеме.
2. Второе поколение – Глибенкламид, Глипизид, Гликлазид, Глимепирид. Имеют менее выраженные проявления побочных действий, назначаются в меньшем количестве.

С помощью группы медикаментов удается достичь хорошей компенсации диабета. Это позволяет предупредить и замедлить развитие осложнений.

Прием ПСМ обеспечивает:

• уменьшение выработки глюкозы печенью;
• стимулирование β-клеток поджелудочной для улучшения чувствительности к глюкозе;
• увеличение чувствительности тканей к гормону;
• сдерживание секреции соматостатина, который подавляет инсулин.

Список препаратов ПСМ: Глибамид, Манинил, Глибенкламид, Тева, Амарил, Глизитол, Глемаз, Глизитол, Толиназе, Глибетик, Гликлада, Меглимид, Глидиаб, Диабетон, Диазид, Реклид, Озиклид. Глибенез, Минидаб, Мовоглекен.

Механизм действия

Главный компонент влияет на специфические рецепторы каналов и активно блокирует их. Происходит деполяризация мембран β-клеток, и как следствие, открытие кальциевых каналов. После этого ионы Ca попадают внутрь бета-клеток.

Результат — высвобождение из внутриклеточных гранул гормона и выброс его в кровь. Эффект ПСМ не зависит от концентрации глюкозы. По этой причине часто возникает гипогликемическое состояние.

Лекарственные средства всасываются в ЖКТ, их действие начинается через 2 часа после приема. Метаболизируются в печени, выводятся, кроме Гликвидона, через почки.

Период полувыведения и продолжительность действия у каждого препарата группы отличается. Связывание с белками плазмы – от 94 до 99%. Путь элиминации в зависимости от лекарства – почечный, почечно-печеночный, печеночный. Абсорбция активного вещества уменьшается при совместном приеме пищи.

Показания к назначению

Производные сульфонилмочевины назначают при сахарном диабете 2 типа в таких случаях:

• при недостаточной выработке инсулина;
• при уменьшении чувствительности к гормону тканей;
• при неэффективности диетотерапии.

Противопоказания и побочные эффекты

К противопоказаниям производных сульфонилмочевины относят:

• СД 1 типа;
• дисфункция печени;
• беременность;
• грудное вскармливание;
• дисфункция почек;
• кетоацидоз;
• оперативные вмешательства;
• гиперчувствительность к сульфаниламидам и к вспомогательным компонентам;
• непереносимость ПСМ;
• анемия;
• острые инфекционные процессы;
• возраст до 18 лет.

Не назначаются препараты при высоких показателях сахара натощак – более 14 ммоль/л. Также не применяются при суточной потребности в инсулине более чем 40 ЕД. Не рекомендуются пациентам с тяжелой формой СД 2 при наличии недостаточности β-клеток.

Гликвидон может назначаться лицам с легкими нарушениями в работе почек. Его вывод осуществляется (около 95%) через кишечник. Применение ПСМ может сформировать резистентность. Для снижения подобных явлений их можно комбинировать с инсулином и бигуанидами.

Группа медикаментов обычно хорошо переносится. Среди негативных эффектов частым является гипогликемия, тяжелая гипогликемия наблюдается лишь в 5% случаев. Также на фоне терапии наблюдается набор веса. Это происходит благодаря секреции эндогенного инсулина.

Реже встречаются следующие побочные эффекты:

• диспептические расстройства;
• металлический привкус во рту;
• гипонатриемия;
• гемолитическая анемия;
• нарушение работы почек;
• аллергические реакции;
• нарушение работы печени;
• лейкопения и тромбоцитопения;
• холестатическая желтуха.

Способ применения и дозировка

Дозировку ПСМ назначает врач. Она определяется с учетом данных анализа о состоянии обмена веществ.

Терапию с помощью ПСМ целесообразно начинать с более слабых, при отсутствии эффекта переходить на более сильные препараты. Глибенкламид обладает более выраженным сахароснижающим действием, чем другие гипогликемические пероральные средства.

Прием назначенного лекарства из этой группы начинают с минимальных доз. В течение двух недель ее постепенно увеличивают. ПСМ могут назначаться с инсулином и другими таблетированными гипогликемическими средствами.

Дозировка в таких случаях уменьшается, подбирается более корректная. При достижении устойчивой компенсации происходит возврат к привычной схеме лечения. При потребности в инсулине менее 10 ед/сутки врач производит переход пациента на препараты производных сульфонилмочевины.

Лечение диабета 2 типа

Дозировка конкретного препарата указывается в инструкции по применению. Учитывается поколение и характеристики самого медикамента (действующего вещества). Суточная доза для Хлорпропамида (1 поколение) – 0.75 г, Толбутамида – 2 г (2 поколение), Гликвидона (2 поколение) – до 0.12 г, Глибенкламида (2 поколение) – 0.02 г. Пациентам с нарушениями работы почек и печени, пожилым лицам начальная дозировка уменьшается.

Все средства группы ПСМ принимаются за полчаса–час до еды. Это обеспечивает лучшую всасываемость лекарств и, как следствие, снижению постпрандиальной гликемии. Если наблюдаются явные диспептические нарушения, ПСМ принимают после еды.

Меры предосторожности

У пожилых лиц риск развития гипогликемии значительно выше. Этой категории пациентов для предотвращения нежелательных последствий прописывают препараты с наименьшей продолжительностью.

Рекомендуется отказаться от лекарств длительного действия (Глибенкламид) и перейти на короткодействующие (Гликвидон, Гликлазид).

Прием производных сульфонилмочевины вызывает риски развития гипогликемии. В процессе лечения необходимо проводить мониторинг уровня сахара. Рекомендуется соблюдать установленный врачом план лечения.

При его отклонении количество глюкозы может изменяться. В случаях развития других заболеваний во время терапии ПСМ необходимо проинформировать врача.

В процессе лечения проводят контроль следующих показателей:

Не рекомендуется изменять дозировку, переходить на другой препарат, прекращать лечение без консультации. Лекарственные средства важно применять в установленное время.

Превышение установленной дозы может привести к гипогликемии. Для ее устранения больной принимает 25 г глюкозы. О каждой подобной ситуации в случае увеличения дозировки лекарства сообщается врачу.

При тяжелой гипогликемии, которая сопровождается потерей сознания, необходимо обратиться за медицинской помощью.

Вводится глюкоза внутривенно. Возможно, потребуется дополнительно инъекции глюкагона в/м, в/в. После проведения первой помощи потребуется наблюдение за состоянием в течение нескольких суток с регулярным измерением сахара.

Видеоматериал о препаратах от диабета 2 типа:

Взаимодействие ПСМ с другими лекарственными средствами

В ходе приема других медикаментов учитывается их сочетаемость с производными сульфонилмочевины. Увеличивают гипогликемическое действие анаболические гормоны, антидепрессанты, бета-блокаторы, сульфонамиды, Клофибрат, мужские гормоны, кумарины, лекарства тетрациклинового ряда, Миконазол, салицилаты, другие гипогликемические средства и инсулин.

Снижают действие ПСМ кортикостероиды, барбитураты, глюкагон, слабительные, эстрогены и гестагены, никотиновая кислота, Хлорпромазин, Фенотиазин, диуретики, гормоны щитовидной железы, Изониазид, тиазиды.

Среди сахароснижающих лекарственных средств сульфонилмочевинного ряда различают препараты 1 -й, 2-й и 3-й генераций. Сульфаниламиды 1-й генерации начали использовать с 1955 г. Препараты 2-й генерации были синтезированы позднее и начали применяться с 1966 г. Они оказались более эффективными и менее токсичными. Помимо этого, к большому удовлетворению эндокринологов, во второй половине 1990-х годов для лечения СД типа 2 был предложен глимепирид. Это первый препарат сульфонилмочевины, обладающий пролонгированным действием и имеющий низкую терапевтическую дозу по сравнению с другими ПСМ. Эти отличия позволили отнести глимепирид к 3-му поколению (генерации) ПСМ.

ПСМ 2-й и 3-й генераций, обладая повышенной растворимостью в липидах, более свободно проходят клеточную мембрану по сравнению с ПСМ 1-й генерации. Приводим данные о них. Начинать терапию ПСМ 2-й генерации рекомендуется после отсутствия эффекта от диетических мероприятий, физической нагрузки и приема препаратов из групп бигуанидов, тиазолидиндионов, ингибиторов а-гликозидаз, производных бензойной кислоты или при наличии противопоказаний к применению предыдущих групп препаратов.
Выбор препарата сульфонилмочевины следует проводить с учетом секретогенных свойств препарата. Минимальное воздействие на секрецию инсулина оказывает гликлазид, наибольший — глибенкламид в дозе 5 мг в таблетке. Сначала рекомендуется давать минимальные дозы препарата, постепенно увеличивая их по мере необходимости. В каждом конкретном случае дозу препарата следует подбирать индивидуально. Следует помнить о высоком риске гипогликемических состояний у лиц пожилого и старческого возраста, а также при наличии у больного патологии почек.

Гликлазид (диабетон, диамикрон) помимо сахароснижающего эффекта (более мягкого, чем у глибенкламида) оказывает положительное влияние на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гематологические показатели и реологические свойства крови, что является крайне актуальным для больных СД. Гликлазид стимулирует раннюю фазу секреции инсулина, которая нарушена при СД типа 2. Гликлазид в отличие от глибенкламида снижает агрегацию тромбоцитов, повышает активность тканевого активатора плаз-миногена и прекалликреина, препятствуя повышенному тромбообразованию у больных СД.
Снижение под его влиянием окислительного стресса, уменьшение выработки молекул адгезии, уменьшение выработки проатерогенного а-фактора некроза опухоли — все это способствует стабилизации атерогенных «бляшек-убийц» в сосудистой стенке и снижает риск развития инфаркта миокарда и недостаточности кровообращения у больных СД. Перечисленные эффекты гликлазида обусловлены его способностью снижать степень агрегации тромбоцитов, увеличивая индекс их относительной дезагрегации, и уменьшать вязкость крови. Последней придают важное значение как в расстройстве микроциркуляции при диабете, так и в генезе диабетической ангиопатии. Кроме того, есть данные, что препарат активирует фибринолиз.

Предполагают, что гипогликемизирующее действие осуществляет сам препарат, а сосудозащитное действие связано с одним из его метаболитов. Препарат начинает действовать через 1 ч после приема, максимальный эффект наблюдается между 4-м и 8-м часом, продолжительность действия — немного меньше 20 ч. Период полувыведения составляет 12 ч, поэтому чаще всего применяется два раза в сутки.
Метаболизируется в печени, большая часть выводится почками. Начальная суточная доза — 40— 80 мг, максимальная — 320 мг. Ангиопротекгивное влияние проявляется после 3 месяцев лечения и еще отчетливее — через 6—12 мес. Лечение гликлазидом начинают с приема во время завтрака 1 таблетки. Дозу постепенно повышают до 2—3 (максимум — 4) таблеток. Суточную дозу делят на 2, реже на 3 приема (например, 2 таблетки за завтраком, 1 таблетка за ужином). Дальнейшее повышение дозы не усиливает сахароснижающего эффекта. Поскольку способность гликлазида одновременно оказывать саха-роснижающее и ангиопротективное действие уникальна, его место в лечении диабета среди других П С М до сих пор определено недостаточно четко.

Препарат выпускается в таблетках по 80 мг. Диабетон MB (30 мг в одной таблетке) имеет гидрофильный матрикс, который обеспечивает высвобождение активного препарата в течение 24 ч. Делить таблетку диабетона MB и нарушать ее целостность нельзя, так как нарушаются постепенная абсорбция препарата и его фармакодинамические свойства.
Метаболиты диабетона MB неактивны, поэтому препарат не обладает кумулятивным эффектом и у больных со сниженной клубочковой фильтрацией не возникает гипогликемия. Доказана обратимость связи диабетона М В с рецепторами B-клеток, в отличие от глибенкламида и глимепирида, что предупреждает вторичную резистентность к препаратам сульфонилмочевины, так как восстанавливается секреторный ответ первой фазы секреции инсулина на стимуляцию глюкозой и нет запоздалой избыточной секреции инсулина во второй фазе (что отмечается у других препаратов сульфонилмочевины и ведет к длительной гиперинсулине-мии, прибавке веса и вторичной резистентности).

Глипизид (минидиаб) представлен двумя основными формами: традиционной и новой — ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система). Время действия традиционной формы препарата составляет 12—24 ч, поэтому он назначается в основном 2 раза в день перед приемами пищи. Начальная доза препарата — 2,5—5 мг, максимальная суточная — 20 мг. В настоящее время применяется его новая пролонгированная гастроинтестинальная терапевтическая форма — глибенезретард (глюкотрол XL). Отличие ее от традиционной формы глипизида заключается в наличии осмотически активного ядра препарата, который окружен полупроницаемой для воды мембраной. Ядро разделено на два слоя: активный, содержащий препарат, и слой, содержащий инертные компоненты, однако обладающие осмолярной активностью. Вода из кишечного тракта поступает в таблетку, увеличивая давление в осмотическом слое, которое «выдавливает» активную часть препарата из центральной зоны. Это ведет к выходу препарата через мельчайшие, образованные лазером отверстия в наружной мембране таблетки. Таким образом, поступление препарата из таблетки в желудочно-кишечный тракт осуществляется постоянно и постепенно до тех пор, пока не изменяется осмотический градиент. После приема препарата пролонгированного действия концентрация его в плазме повышается постепенно, достигая максимума через 6—12 ч. Терапевтическая концентрация в крови поддерживается в течение 24 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Это более удобно и повышает приверженность больного лечению. ГИТС-форма достаточно безопасна, так как относительно редко вызывает гипогликемические реакции. Это качество препарата особенно ценно для пациентов старше 65 лет, риск развития гипогликемий у которых выше. Указанное преимущество глипизида обусловлено отсутствием кумулятивного эффекта. Метаболиты, образующиеся в печени при его инактивации, не обладают гипогликемизирующим действием. Препарат быстро и полностью всасывается в кишечнике. Начало сахароснижающего эффекта — через 0,5—1 ч после приема, максимум действия отмечается через 4—8 ч, продолжительность действия — 24 ч.

Начальную дозу назначают в зависимости от исходной гликемии (2,5—10 мг/сут). Максимальная суточная доза — до 4 таблеток, поддерживающая — 2,5—15 мг. Эффект препарата проявляется в течение 2 недель. По гипогликемизирующему влиянию минидиаб сравним с глибенкламидом. Выпускается в таблетках по 0,005 г, в упаковке 50 таблеток. Гликвидон (глюренорм) является единственным ПСМ, применение которого возможно у больных с нарушением азотовыделительной функции почек. Это объясняется тем, что 95 % полученной дозы препарата выводится через желудочно-кишечный тракт и лишь 5 % — через почки. В связи с тем, что другие сахароснижающие препараты выводятся в значительной мере через почки, при диабетической нефропатии или сопутствующем поражении почек высок риск их кумуляции с развитием тяжелых гипогликемий. Это делает глюренорм препаратом выбора при диабетическом поражении или сопутствующих заболеваниях почек.

Сахароснижающее действие начинается через 1 ч, достигает максимума через 2—3 ч после приема препарата и продолжается около 10 ч. Глюренорм рекомендуется принимать в начале приема пищи 1 —3 раза в день. Начальная доза 30 мг, при отсутствии эффекта ее постепенно увеличивают (при необходимости до 120—180 мг). Также следует отметить, что по сравнению с другими препаратами гликвидон является более короткодействующим, поэтому кратность приема может быть увеличена до 3 раз в день. Выпускается в таблетках по 30 мг, в упаковке обычно 60 таблеток. Глибенкламид (манинил, бетаназ, даонил, эуглюкон) остается одним из наиболее широко применяемых в мире ПСМ. Он обладает максимальным сродством к АТФ-зависимым К-каналам B-клеток, в связи с чем оказывает мощный сахароснижающий эффект, нередко являющийся причиной гипогликемии, обычно в случае нарушения режима питания или показаний к его применению. В настоящее время в России применяются как немикронизированные формы глибенкламида, так и микронизированные.

Наиболее эффективным из группы сульфонилмочевинных препаратов является глибенкламид, который был внедрен в клиническую практику в 1969 г. Биологический период полураспада составляет 5 ч, а длительность гипогликемического действия — до 24 ч. Метаболизм препарата происходит в основном в печени путем превращения в два неактивных метаболита, один из которых экскретируется с мочой, а второй выделяется через желудочно-кишечный тракт. Суточная доза составляет 1,25—20 мг (максимальная суточная доза — 20—25 мг), которую назначают в 2, реже в 3 приема за 30—60 мин до еды. Глибенкламид обладает наиболее выраженным сахароснижающим действием среди всей группы сульфонилмочевинных препаратов, и в этой связи он по праву считается «золотым стандартом». На отечественном рынке глибенкламид представлен в таблетках по 5, 3,5 и 1,75 мг. Причем две последние лекарственные формы — микронизированные, что позволяет при более низкой дозе препарата поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови, то есть при меньшей дозе препарата удается достичь более высокой эффективности его действия. Если биодоступность глибенкламида в таблетках по 5 мг составляет 29—69 %, то его микронизированных форм — 100 %. Глибенкламид (5 мг) рекомендуется принимать за 30-40 мин до приема пищи, а его микронизированные формы — за 7—8 мин. Максимум действия микронизированного глибенкламида почти полностью совпадает с постабсорбционной гипергликемией, поэтому у больных, получающих микронизированные формы препарата, значительно реже наблюдаются гипогликемические состояния, а если и развиваются, то протекают в легкой форме.

Биодоступность немикронизированной формы — до 70 %, а концентрация в крови достигает максимума через 4—6 ч после приема препарата внутрь. Период полувыведения составляет от 10 до 12 ч, сахароснижающий эффект сохраняется до 24 ч. Выводится из организма на 50 % почками и на 50 % с желчью. Суточная доза может варьировать от 2,5 до 20 мг (обычно составляя 10-15 мг) и назначается обычно в 1—2 приема. Часто применяемое в обычной практике назначение в 3 приема не является обоснованным в целях увеличения его эффективности. Обычно соотношение утренней и вечерней дозы составляет 1:1 или 2:1. Препарат принимается за 30 мин до еды. Появившиеся в последние годы микронизированные формы (1,75 и 3,5 мг в таблетке) характеризуются почти полной биодоступн остью, особенной фармакокинетикой, фармакодинамикой и большей эффективностью при употреблении в меньшей разовой и суточной дозе. Микронизированная форма глибенкламида обеспечивает полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин после растворения и быстрое всасывание, в связи с чем может быть сокращен интервал между приемом препарата и пищи. Максимальная концентрация микронизированного глибенкламида также наступает раньше, то есть лучше совпадает с пиком постпрандиальной гликемии. Длительность сахароснижающего эффекта микронизированных форм — до 24 ч, а в связи с полной биодоступностью препарата потребность в глибенкламиде оказывается ниже на 30—40 %, что в итоге обеспечивает адекватную секрецию инсулина в течение суток и снижает риск гипогликемических состояний. Максимальная доза микронизированного глибенкламида составляет 14 мг/сут, обладает выраженным сахароснижающим эффектом за счет сильной стимуляции секреции инсулина. Препарат начинает действовать через 1 ч после приема, максимум эффекта отмечен между 4-м и 8-м часом. Считается, что манинил — препарат суточного действия; на самом деле продолжительность его сахароснижающего влияния, видимо, несколько меньше — 18—20 ч, а по представлениям отдельных авторов, не превышает 12 ч.

Если монотерапия манинилом не обеспечивает компенсации, его иногда комбинируют с бигуанидами или препаратами инсулина. Учитывая мощный эффект стимуляции секреции инсулина, как постпрендиального, так и базального, в настоящее время считают, что назначение глибенкламида на ранних стадиях заболевания может привести к усугублению уже имеющейся у больного гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, к прибавке в весе и как следствие всего этого — нарушению контроля за диабетом. Имеется большая опасность возникновения гипогликемических состояний из-за выраженного кумулятивного эффекта и наличия активных метаболитов глибенкламида. Поэтому его назначение требует большой осторожности, особенно больным в пожилом возрасте, с неизученной функцией почек, а также больным с различными проявлениями ИБС.

Определенная неудовлетворенность врачей и больных, имеющаяся при применении ПСМ, стимулировала исследования для получения новых препаратов, которые в большей степени соответствовали бы требованиям, предъявляемым препаратам для лечения СД типа 2. Глимепирид (амарил) — новый препарат группы сульфонилмочевины 3-й генерации. В отличие от всех перечисленных препаратов, глимепирид имеет ряд специфических особенностей. Он отличается от других ПСМ тем, что связывается не с классическим рецептором сульфонилмочевины (с молекулярной массой 177 кДа), а с другим белком, сопряженным с АТФ-зависимыми К-каналами B-клеток и имеющим молекулярную массу 65 кДа. В связи с этим препарат в 2,5—3 раза быстрее, чем глибенкламид, вызывает высвобождение инсулина B-клетками. С другой стороны, диссоциация его комплекса со связывающим белком происходит в 8—9 раз быстрее, чем у других ПСМ. Это проявляется в виде особенности его фармакокинетики и фармакодинамики. Так, при однократном применении глимепирида поддерживается его постоянная концентрация в крови, которая обеспечивает сахароснижающий эффект в течение 24 ч. Особенности ассоциации глимепирида с рецептором способствуют быстрому наступлению сахароснижающего действия, а его быстрая диссоциация с тем же рецептором практически исключает риск гипогликемических состояний.

Все перечисленное позволяет считать, что белки-мишени рецептора к сульфонилмочевине для глибенкламида и глимепирида различны: для глибенкламида — SUR1, для глимепирида — SURX. Оба белка взаимодействуют друг с другом и контролируют через KIR6.2 открытие и закрытие калиевых каналов, а следовательно, процессы синтеза и высвобождения инсулина в B-клетке поджелудочной железы. Со времени применения ПСМ для лечения СД типа 2 не прекращаются дискуссии о внепанкреатическом (периферическом) действии препаратов сульфонилмочевины. При изучении in vitro и in vivo влияния глимепирида, глипизида, глибенкламида и гликлазида на максимальное снижение уровня глюкозы крови и минимальное увеличение секреции инсулина в течение 36 ч после приема перечисленных препаратов было установлено, что глимепирид в дозе 90 мкг/кг вызывал максимальное снижение содержания глюкозы в крови при минимальной секреции инсулина; глипизид в дозе 180 мкг/кг обладал самой низкой сахароснижающеи активностью и вызывал максимальное увеличение секреции инсулина; глибенкламид в дозе 90 мкг/кг и гликлазид в дозе 1,8 мг/кг занимали промежуточное положение.

Коэффициент (среднее увеличение уровня инсулина в плазме к среднему снижению содержания глюкозы в крови) у ПСМ разныи:
— глимепирид — 0,03;
— гликлазид — 0,07;
— глипизид — 0,11;
— глибенкламид — 0,16.

Наименьшее стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает меньший риск развития гипогликемии и гиперинсулинемии. Периферическое действие глимепирида обусловлено активированием транслокации ГЛЮТ-4 (в меньшей степени ГЛ ЮТ-2) и увеличением синтеза жира и гликогена в жировой и мышечной тканях соответственно. В плазматической мембране адипоцитов под влиянием глимепирида количество ГЛЮТ-4 увеличивается в 3-3,5 раза, а инсулина — в 7-8 раз. Кроме того, глимепирид вызывает дефосфорилирирование ГЛЮТ-4, что является облигатным условием стимуляции ключевых ферментов липогенеза (глицерин-3-фосфатацилтрансфераза) и гликогенеза (гликогенсинтетаза). Глимепирид, как и глибенкламид, повышает коэффициент активности глико-генсинтетазы до 45—50 % от максимального эффекта инсулина. Одновременно активность глицерин-3-фосфатацилтрансферазы увеличивается до 35—40 % от максимального влияния инсулина. Глимепирид угнетает активность протеинкиназы А и липолиз посредством активации цАМФ-специфической фосфодиэстеразы. Период полураспада глимепирида более длительный (более 5 часов), чем у других препаратов этой группы, что и обеспечивает его терапевтическую эффективность в течение суток. Препарат назначается один раз в день в дозе 1 —4 мг, максимально рекомендованная доза — 6 мг. Глимепирид полностью метаболизируется в печени до метаболически неактивных продуктов.

В случае отсутствия компенсации углеводного обмена при минимальной дозе (1—2 мг в день) повышение доз препарата следует проводить с интервалом в 7—10 дней. Показано, что эффективность действия амарила одинакова при приеме определенной дозы однократно (утром) или той же дозы, разделенной на 2 приема (утром и вечером). Поэтому однократный прием препарата более предпочтителен по многим соображениям (меньше возможности забыть о приеме второй части дозы, необходимость иметь препарат при себе и т. д.). В случае развития гипогликемии при дозе 1 мг в сутки препарат следует отменить, так как компенсация диабета при этом может быть достигнута только применением диеты и регулярной физической нагрузки.

Применение амарила у больных СД типа 2 за 30 мин до завтрака или непосредственно перед ним не выявили существенных различий в фармакокинетике, сахаропонижающем действии амарила, поэтому препарат рекомендуется принимать до или во время завтрака.

Совместное неконтролируемое или контролируемое применение амарила с ацетилсалициловой кислотой, циметидином или ранитидином, рамиприлом, блокаторами кальциевых каналов, фибратами, нестероидными противовоспалительными препаратами или тироидными гормонами практически не изменяет фармакокинетики и действия амарила и хорошо переносится больными. Гипогликемическое действие амарила усиливается салицилатами, сульфаниламидами, хлорамфениколом, кумаринами, пробенецидом, ингибиторами моноаминооксидазы и др. Такие препараты, как никотиновая кислота, изониазид, кортикостероиды, оральные контрацептивы, симпатомиметики, эстрогены, фенитоин, тиазид, наоборот, уменьшают сахароснижающее действие амарила и могут быть причиной гипергликемии при их совместном применении, а при их отмене может возникнуть гипогликемия. Поэтому при сочетанном применении указанных препаратов необходимо соответственно корректировать дозу амарила.