К ингибиторам дипептидилпептидазы 4 относится
Опубликовано в журнале:
" Эндокринология. Том III."
А.В. Сабанов, Волгоградский государственный медицинский университет
Н.А. Петунина, Первый Московский государственный медицинский университет им.Сеченова
Н.В. Матвеев , Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова
А.В. Лунева, компания "Такеда-Россия"
Гормоны гастроэнтеропанкреатической системы, инкретины глюкогоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) являются важной составляющей в регуляции углеводного обмена. Они способствуют повышению секреции инсулина, подавлению продукции глюкагона и, соответственно, снижению уровня гликемии. Инкретины также обладают целым рядом дополнительных плейотропных эффектов. Однако действие ГПП-1 и ГИП непродолжительное, поскольку они расщепляются ферментом дипептидилпептидазой (ДПП-4). Было показано, что при сахарном диабете 2-го типа имеет место инкре-тиновый дефект, который может быть купирован назначением ингибиторов ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4, являющиеся новым классом сахароснижающих препаратов, препятствуют разрушению инкретинов, повышают их уровень до супрафизиологического и тем самым приводят к снижению уровня глюкозы крови [1, 2]. Их применение у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2) приводило к устойчивому снижению концентрации гликированного гемоглобина (HbA1c), глюкозы крови натощак, в целом действуя на гликемическую триаду. Примечательно, что стимуляция секреции инсулина и подавление продукции глюкагона осуществляется глюкозозависимым механизмом.
Ингибиторы ДПП-4 обладают не только выраженным сахароснижающим действием, но и высоким уровнем безопасности, поскольку имеют низкий риск развития гипогликемических состояний и не способствуют увеличению массы тела [2]. Поэтому в настоящее время ингибиторы ДПП-4 считаются одними из наиболее перспективных лекарственных средств (ЛС), применяемых при лечении СД 2. Они могут использоваться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами – метформином, производными сульфонилмочевины, тиазалидиндионами, а также с инсулином.
Несмотря на значительное сходство ингибиторов ДПП-4 в выраженности их терапевтической эффективности и профиле безопасности, существуют некоторые различия в свойствах отдельных препаратов этого класса, в частности, в отношении некоторых фармакокинетических характеристик, таких как всасывание, метаболизм, элиминация, а также в продолжительности действия, в уровне селективности и степени ингибирования фермента ДПП-4.
Вероятно, что вышеперечисленные различия могут иметь определенную клиническую значимость, прежде всего для больных с нарушением функции печени и почек, а также для больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кроме того, упомянутые различия могут влиять на клинико-экономические характеристики использования данных препаратов.
В этой связи было проведено сравнение клинико-экономической эффективности пяти препаратов данной группы: алоглиптина, зарегистрированного в России в 2014 г. (Випидия ® , Takeda) и уже известных в России препаратов – линаглиптин (Тражента ® , Bjehringer Inngelheim), саксаглиптин (Онглиза ® , Bristol-Myers Squibb), ситаглиптин (Янувия ® , Merck Sharp & Dohme), вилдаглиптин (Галвус ® , Novartis). В 2014 году в список ЖНВЛП входил только вилдаглиптин, в 2015 г. в этот список были дополнительно включены саксаглиптин и ситаглиптин. С целью наиболее объективного сравнения клинических характеристик вышеперечисленных препаратов нами был предпринят поиск метаанализов, сравнивающих клиническую эффективность различных ингибиторов ДПП-4. Общее число публикаций, найденных в PubMed по ключевым словам «DPP4» и «meta-analysis», составило 9, но при этом из них лишь одна публикация включала оценку алоглиптина, хотя и была посвящена не столько сравнению эффективности, сколько безопасности различных ингибиторов ДПП-4.
По результатам поиска по ключевым словам «meta-analysis» и «alogliptin» было обнаружено 14 публикаций. В большинстве из них не проводилось одновременного сравнения как эффективности, так и профиля безопасности отдельных представителей класса ингибиторов ДПП-4. Наиболее полно такое сравнение было проведено в одной из последних публикаций (Craddy P., Palin H.-J., Johnson K.I., 2014) [4].
В этом исследовании были проанализированы данные о ряде параметров эффективности и безопасности следующих ингибиторов ДПП-4: алоглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин и вилдаглиптин. В основу данного мета-анализа легли 85 публикаций, описывающих результаты в общей сложности 83 рандомизированных клинических исследований, в которых изучаемые препараты применялись у больных СД 2 как в виде монотерапии (14 исследований), так и в сочетании с другими сахароснижающими препаратами, такими как метформин, препараты сульфомочевины и инсулин.
Очевидно, что при оценке эффективности и безопасности комбинированной сахароснижающей терапии обнаружить и сравнивать отличия в эффективности изучаемых ингибиторов ДПП-4 более сложно, с учетом возможного влияния других компонентов терапии.
В связи с этим для фармакоэкономического анализа нами были использованы данные исследования Craddy et al., относящиеся к монотерапии ингибиторами ДПП-4 (табл. 1). Больные СД 2, получавшие любой из 5 сравниваемых ингибиторов ДПП-4 в качестве монотерапии, продемонстрировали достоверное снижение уровня HbA1c по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Таблица 1.
Сравнение показателей эффективности и безопасности ингибиторов ДПП-4 [4]
| Показатель | Алоглиптин | Линаглиптин | Саксаглиптин | Ситаглиптин | Вилдаглиптин |
|---|---|---|---|---|---|
| Абсолютное изменение HbA1c от исходного значения, % | -0,58 (-0,83…-0,33) |
-0,58 (-0,83…-0,35) |
— 0,45 (-0,75… -0,15) |
-0,59 (-0,75… -0,43) |
-0,52 (-0,71…-0.31) |
| Абсолютное изменение веса, кг | -0,17 (-0,60… 0.23) |
-0,12 (-0,62… 0,38) |
— | 0,20 (-0,18…0,60) |
0,33 (-0,12…0,80) |
| Вероятность гипогликемии, % | 0,13 (0,0032…0,71) |
0,8 (0,0028.. 0,42) |
0,88 (0,062..3,8%) |
0,29 (0,046..0,97) |
0,37 (0,043-1,4%) |
| Все показатели представлены как средние значения с 95% доверительным интервалом. Достоверных различий между показателями для различных препаратов не выявлено (p > 0,05) | |||||
Таблица 2.
Расчет годовой стоимости терапии различными ингибиторами ДПП-4
| Препарат | Дозировка | Число таблеток в упаковке | Кратность прием (табл. в сут) | Стоимость 1 упаковки, руб. | Стоимость 1 дня терапии, руб. | Стоимость 1 года терапии, руб. |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Линаглиптин | 5 мг | 30 | 1 | 1 739,93 | 58,00 | 21 169,15 |
| Саксаклиптин | 5 мг | 30 | 1 | 2 070,58 | 69,02 | 25 192,06 |
| Ситаглиптин | 100 мг | 28 | 1 | 2 483,26 | 88,69 | 32 371,07 |
| Вилдаглиптин | 50 мг | 28 | 2 | 821,92 | 58,71 | 21 428,63 |
| Алоглиптин | 25 мг | 28 | 1 | 1 343,62 | 47,99 | 17 514,99 |
Средние значения изменения массы тела больных, принимавших различные ингибиторы ДПП-4, достоверно не различались (несмотря на несколько более выраженное снижение массы тела при приеме алоглиптина и линаглиптина), как и частота возникновения гипогликемии при приеме этих препаратов. Все это позволило расценить показатели эффективности и безопасности указанных пяти препаратов одной группы как сопоставимые и использовать для фармакоэкономического анализа метод минимизации затрат. С этой целью была проведена оценка стоимости курса терапии каждым из препаратов в расчете на 1 год.
Данные о средней розничной стоимости одной упаковки линаглиптина, саксаглиптина, ситаглиптина и вилдаглиптинав третьем квартале 2014 г. были получены из базы данных IMS Health Россия. Предельно допустимая отпускная цена на препарат алоглиптин была принята равной 977,17 руб (информация предоставлена производителем – компанией Такеда). С учетом размеров оптово-розничных надбавок для лекарственных препаратов, включенных в перечень Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, применяемых в соответствии с Постановлением Правительства Москвы от 24 февраля 2010 г. №163-ПП, стоимость алоглиптина составила 1343,62 руб. Расчет стоимости годовой терапии каждым из препаратов с учетом средней суточной дозы, числа таблеток в одной упаковке и кратности назначения препарата приведен в таблице 2.
Таким образом, терапия СД 2 с использованием алоглиптина, при равной эффективности и безопасности, на 21% менее затратна, чем терапия линаглиптином, на 22% менее затратна, чем вилдаглиптином, на 44% менее затратна в сравнении с саксаглиптином и на 85% в сравнении с ситаглиптином.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. New drugs for type 2 diabetes mellitus: what is their place in therapy? Drugs, 2008, 68(15): 2131–2162
2. Scheen AJ. A review of gliptins in 2011. Expert Opin Pharmacother., 2012, 13(1): 81–99.
3. Esposito K, Cozzolino D, Bellastella G, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and HbA1c target of 4. Craddy P., Palin H-J, Johnson KI. Comparative Effectiveness of Dipeptidylpepti-dase-4 Inhibitors in Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Mixed Treatment Comparison. Diabetes Ther., Jun., 2014, 5(1): 1–41.
| Дипептидилпептидаза-4 | |||
|---|---|---|---|
 PDB 1PFQ. |
|||
| Доступные структуры | |
|---|---|
| PDB | Поиск ортологов: PDBe, RCSB |
| Список идентификаторов PDB |
|---|
| 1J2E , 1N1M , 1NU6 , 1NU8 , 1PFQ , 1R9M , 1R9N , 1RWQ , 1TK3 , 1TKR , 1U8E , 1W1I , 1WCY , 1X70 , 2AJL , 2BGN , 2BGR , 2BUB , 2FJP , 2G5P , 2G5T , 2G63 , 2HHA , 2I03 , 2I78 , 2IIT , 2IIV , 2JID , 2OAG , 2OGZ , 2OLE , 2ONC , 2OPH , 2OQI , 2OQV , 2P8S , 2QJR , 2QKY , 2QOE , 2QT9 , 2QTB , 2RGU , 2RIP , 3BJM , 3C43 , 3C45 , 3CCB , 3CCC , 3D4L , 3EIO , 3F8S , 3G0B , 3G0C , 3G0D , 3G0G , 3H0C , 3HAB , 3HAC , 3KWF , 3KWJ , 3NOX , 3O95 , 3O9V , 3OC0 , 3OPM , 3Q0T , 3Q8W , 3QBJ , 3SWW , 3SX4 , 3VJK , 3VJL , 3VJM , 3W2T , 4A5S , 4DSA , 4DSZ , 4DTC , 4G1F , 4J3J , 4JH0 , 4KR0 , 4L72 , 4LKO , 4N8D , 4N8E , 4PNZ |
• protein homodimerization activity
• invadopodium membrane
• endothelial cell migration
162.85 – 162.93 Mb
62.33 – 62.41 Mb
Дипептидилпептидаза-4 (англ. dipeptidyl-peptidase 4; КФ 3.4.14.5 ) — мембранный фермент, гидролизирующий пептидную связь с N-конца пролина. Продукт гена человека DPP4. [1]
Содержание
Функция [ править | править код ]
Фермент DPP4 является поверхностным антигеном и экспрессирован на поверхности большинства клеток организма. Участвует в иммунной регуляции, переносе сигнала и в апоптозе. Является внутримембранным гликопротеином и сериновой экзопептидазой, которая расщепляет пептидную связь в дипептиде X-пролин от N-конца полипептидов и белков.
Дипептидилпептидаза-4 является неспецифической протеазой и расщепляет широкий спектр субстратов. [2] К субстратам этого фермента относятся пролин(или аланин-)-содержащие пептиды, включая факторы роста, хемокины, нейропептиды и вазоактивные пептиды.
DPP4 структурно близок к аттрактину, FAP, DPP8 и DPP9.
DPP4 играет важную роль в метаболизме глюкозы. Он обеспечивает деградацию инкретинов, таких как глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1). [3]
Кроме этого, возможно, является супрессором развития рака и опухолей. [4] [5] [6] Может также служить маркёром различных типов рака, т. к. часто повышен в крови и на поверхности злокачественных клеток при одних типах рака и, наоборот, понижен при других типах. [7]
Взаимодействует с ферментом аденозиндеаминазой с высокой аффинностью, однако значение этого связывания не известно.
Клиническое значение [ править | править код ]
Существует класс пероральных гипогликемических препаратов, ингибиторов дипептидилпептидазы-4, механизм действия которых связан с ингибированием активности фермента и, как следствие, продлением эффекта инкретина in vivo. [8]
В 2013 году было обнаружено, что с DPP4 связывается один из коронавирусов, подобный вирусу SARS (M >[9]
DPP4, дипептидилпептидаза-4, фермент. Цель так называемых ингибиторов DPP4. Альтернативная бигаунидам и инсулину группа фармакологических препаратов на борьбе с диабетом 2 типа.
Молочная продукция горячо мною любима. «Сократ друг, но…» — поэтому закончу тем, почему молочная продукция может быть поводом для размышлений.
DDP4 (депептидилпептидаза-4) – гликопротеин размером 110 кДа, мембранный белок, но может быть откреплен от мембраны. Растворимый DDP4 – адипокин, эндокринный гормон.
DPP4, структура и функции
Что мы видим в структуре? Это трансмембранный белок. Цитоплазмический домен – самый «короткий», но фермент может «коммуницировать» с эндоплазматическим ретикулумом и инициировать различные процессы в клетке. Трансмембранный домен с ожидаемыми пролиновыми остатками (не образуют конформационных связей, что важно для трансмембранных белков). «Отщепляемая» часть: гликозилированный отдел, богатый цистеином отдел, каталитический отдел. В целом получаем фермент, с большим [и как следствие по большей части неизвестным] набором потенциальных действий.
DPP4 катализирует широкий спектр субстратов: факторы роста, хемокины, нейропептиды, вазоактивные пептиды.
К этому же добавим эндокринную (адипокин) активность, взаимодействие с аденозиндеаминазой. Последнее говорит о том, что ДПП-4 связан и с пуриновым метаболизмом (синтез компонентов нуклеиновых кислот).
Я не буду останавливаться подробней даже на основных пептидах, которые расщепляет ДПП4. Остановимся на том, то DPP4 активно катализирует инкретины.
На всякий случай я позволю себе напомнить, что значит «катализирует». Любая химическая реакция, даже термодинамически выгодная (напр, окисление дерева во время сжигания) зачастую требует энергии активации (дерево надо поджечь). Функция ферментов состоит как раз в том, что они изменяют необходимую для старта/скорости реакции энергию активации.
DPP4, инкретины и диабет
Инкретины – это гормоны, чья секреция связана с поглощением еды. Нас в разрезе диабета больше всего интересуют глюкагонный пептид 1 (ГПП1, GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП, GIP). Их секреция связана с едой, подавлением глюкагона и повышенной секрецией инсулина.
GLP-1 и GIP катализирует DPP4. Блокирование этого фермента значительно усиливает действие этих пептидов, что позволило появиться ДПП-4 ингибиторам как перспективным лекарствам в борьбе диабетом 2-го типа.
Как итог мы имеем лекарства, которые усиливают чувствительность к инсулину. Но так как DPP4 «большой» фермент с наборов функций, то его подавление не ограничивается секрецией инсулина и повышением чувствительности к нему.
ДПП-4 связан с пролиферацией Т-клеток в адипоцитах. Во время ожирения мы гарантированно имеет аутоиммунное воспаление в жировой ткани [2]. DPP4 в данном случае действует как иммунодепрессант и снижает аутоиммунное воспаление в жировой ткани. И многое другие механизмы действия.
Эффект DPP4 на различные органы
Рисунок контр-интуитивный, поэтому прокомментирую. Текстовые блоки над зелеными линиями это [иногда предположительно] те дисфункции, с которыми позволяют бороться ДПП-4 ингибиторы.
У поджелудочной железы усиливается пролиферация β-клеток (в том числе за счет подавление апоптоза). С остальными органами ясности еще меньше, так как причинно-следственные связи (особенно это касается печени и сердечно-сосудистной системы) не совсем очевидны.
DPP4 и молочная продукция
Если помните, то есть 2 распространенные причины не переностимости молочной продукции: дефицит лактазы и дефицит DPP4, который катализирует β-казоморфин 7 (BCM-7) из А1 молочных β-казеинов.
Также систематическое потребление молочной продукции приводит к апрегуляции синтеза этого фермента [1, 5].
И вот непереносимость молочной продукции выходит на новый уровень. Потенциально молочная продукция (у некоей группы риска и большой концентрации) может способствовать метаболическим заболеваниям. И запивать ДПП-4 ингибиторы литрами молока уж точно неразумно.
Лично для меня это не будет поводом отказываться от тех же сыров. Но еще немного информации к размышлению получено.
Критика DPP4 ингибиторов
Схема «невосприимчивость инсулина – диабет» уже дала течь, только у 20% людей с невосприимчивостью к инсулину и подавленной чувствительностью β-клеток к глюкозе развивает диабет [6]. И, возможно, бета-амилоидный клеточный «мусор» на почве мисфолдинга – более точный паттерн болезни. Тем более травма/воспаление – мисфолдинг белков – нарушение структуры приводит к нарушению функции – гормональный дисбаланс – большая эндокринологическая тема последних лет 15.
Ослабление апоптоза – также неоднозначный момент. С апоптозом много ситуационных моментов. Даже с раком, как мы ранее обсуждали, апоптоз может быть и защитным механизмом, и онкогенным. К пролиферации β-клеток это относится в той же мере.
Пациенты с диабетом могут быть нечувствительными к инкретинам [7].
И любые телодвижения с ЖКТ и поджелудочной чреваты нежелательными явлениями со стороны ЖКТ (а при leaky gut и всей системы) и панкреатитом. Что в общем и целом соответствует списку подобных явлений лекарств.
DPP4 на этом нам отвечает тем, что функции этого фермента (и эффект от его подавления) выходят за рамки катализации инкетинов. Что тоже является во многом terra incognita, где мы полноценно эффекты от активации/подавления не понимаем.
Выводы
- DPP4 не только катализирует инкретины и другие пептиды; этот фермент может проявлять себя как адипокин (гормон), связан с синтезом ядерных кислот и обладает еще рядом функций; расщепляет огромное количество пепдитов, нейрогормонов, цитокинов и так далее;
- Это интересное направление противодиабетических средств, но малоисследованное, могут быть как дополнительные риски, так и дополнительные бонусы;
- Избыток молочной продукции для некоторых людей может означать повышение активности DPP4 и как следствие снижение чувствительности к инсулину. Не повод бояться молочки, но повод подумать еще раз о своей индивидуальной диете.
P.S. Почему всё таки метформин – первая линяя защиты от диабета?
В Японии, например, первая линия защиты – DPP4 [2]. И метформин подавляет комплекс 1 дыхательной цепи и снижает тестостерон (фертильность, ремонтные возможности организма).
Односложный ответ – деньги.
У метформина сложный производственный цикл. Ни одна фарм-компания не сможет производить весь метформин. Соответственно, у нас будет много игроков на рынке, что само по себе дает возможность для активностей (отгрызания чужой доли).
С прошлого года у нас формально врачи должны выписывать лекарства по международному непатентованному наименованию (МНН). Что открывает большие рыночные возможностей для дженериков, особенно российского/индийского производства, где издержки меньше и где не было изначально ни дорогих исследований, ни поддержки sales force, которых надо отбивать, повышая цену упаковки.
И последнее – рынок. В России это более 4 млрд рублей, а если считать с комбинированными метформиновыми препаратами, то более 5 млрд. И рынок растет на 8-10% в упаковках в год.
Это топ-20 категорий продаж антидиабетиков в России за 1-11 месяцы 2017. Выгрузка из Quintiles IMS. Самый продаваемый ДПП-4 ингибитор – это меньше 3% метформина. Нужно тратить уйму денег на переключение выписки с бигуанидов на ДПП-4 ингибиторы. А это клинические исследования в России и уйма денег на образование врачей. В этом плане стратегия Новартиса с Галвум Мет (строчка 3, метформин + ДПП4 ингибитор) видится успешной и оправданной.
Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.
