Эндокринная опухоль поджелудочной железы
Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО ПЖ) (апудомы) – опухоли из клеток АПУД системы
Классификация нейроэндокринных опухолей ПЖ в зависимости от степени злокачественности
- Доброкачественные
А) Высокодифференцированная аденома
В) Нефункционирующая аденома
- Пограничные (с неопределенным потенциалом злокачественности)
А) Высокодифференцированные опухоли без инвазии сосудов
В) Гастринома, випома, глюкагонома, соматостатинома и пр.
- Нефункционирующие опухоли
- Опухоли с низкой степенью злокачественности
А) Высоко– и умеренно дифференцированная карцинома
В) Гастринома, випома, глюкагонома, соматостатинома и пр.
Г) Нефункционирующая карцинома
- Опухоли с высокой степенью злокачественности
А) Низкодифференцированная карцинома (функционирующая и нефункционирующая)
Инсулинома
– опухоль из бета клеток островков Лангерганса, секретирующая избыточное количество инсулина, что проявляется гипогликемическим симптомокомплексом: слабость, тремор, тахикардия, потливость, беспокойство и чувство голода, головная боль, двоение в глазах, обмороки, нервно психические нарушения.
Вследствие диагностических ошибок, больные с инсулиномой длительно и безуспешно лечатся с самыми разнообразными диагнозами (эпилепсия, опухоль головного мозга, вегетососудистая дистония и т. Д.). Нарушение высшей нервной деятельности в межприступном периоде выражается в снижении памяти и умственной работоспособности, потере профессиональных навыков, что нередко вынуждает больных переходить к менее квалифицированному труду.
Чаще всего приступ гипогликемии развивается в ранние утренние часы, что связано с продолжительным (ночным) перерывом в приеме пищи. Обычно они не могут «проснуться», переходя в состояние расстройства сознания различной глубины. Длительное время больные остаются дезориентированными, производят ненужные повторяющиеся движения, односложно отвечают на простейшие вопросы. Нередко наблюдаемые эпилептиформные припадки отличаются от истинных большей продолжительностью, хореоформными судорожными подергиваниями, гиперкинезами, обильной нейровегетативной симптоматикой.
Больные сами обнаруживают быстрый и выраженный эффект от приема пищи, которая предупреждает или купирует едва начавшийся приступ. Это заставляет их носить с собой мучное и сладкое в качестве «лекарства», поскольку особого аппетита они не ощущают. Часто отмечается избыточная масса тела.
Большое место среди функционально диагностических методов при этом виде опухолей принадлежит различным тестам. Не потеряла своего значения классическая триада Уиппла, которую в клинических условиях удается констатировать при проведении пробы с голоданием во время которой: 1) развивается клиническая картина гипогликемии, 2) сахар крови падает ниже 2,7 ммоль/л, 3) сам приступ купируется внутривенным введением глюкозы.
Проба с толбутамидом (растиноном) состоит в том, что при внутривенном введении препарата у больных с функционирующими бета клеточными новообразованиями уровень гликемии снижается через 20–30 мин более чем на 50 %, тогда как у больных с гипогликемиями другого генеза – менее чем на 50 %.
Среди лабораторных показателей при подозрении на инсулиному существенное значение имеет исследование иммунореактивного инсулина (ПРИ), проинсулина и С пептида.
Подавляющее число инсулином не превышает в размерах 0,5–2 см в диаметре, вследствие чего у 20 % больных их не удается обнаружить даже при повторных вмешательствах. Злокачественные инсулиномы составляют 10–15 % общего их числа, причем треть из них метастазирует. У 4 14 % больных инсулиномы множественны, причем около 2 % новообразований располагаются вне ПЖ (дистопия). Невозможность предварительного суждения об объеме операции заставляет хирурга быть готовым к объему вмешательства от энуклеации до панкреатэктомии. В целях топической диагностики инсулином в настоящее время используют три метода: ангиографический, катетеризацию портальной системы и метод компьютерной томографии.
Современная топическая диагностика позволяет у 80–95 % больных с инсулиномами до операции установить локализацию, размер, распространенность и характер опухолевого процесса, выявить метастазы. При интраоперационном определении локализации образования используется эхография.
Глюкагонома
– опухоль из альфа клеток островков Лангерганса, секретирующих глюкагон. Глюкагономы обычно достигают значительных размеров. Только в 14 % случаев они не превышают 3 см в диаметре, тогда как более чем у 30 % больных размер первичного очага составляет 10 см и более. В подавляющем большинстве случаев (86 %) альфа клеточные образования злокачественны, причем 2/3 из них на момент установления диагноза уже имеют метастазы. Почти у половины больных опухоль обнаруживается в хвосте ПЖ, реже (20 %) – в ее головке. При глюкагономах развивается сложный симптомокомплекс, наиболее часто включающий дерматит, диабет, анемию и похудание. Реже отмечаются диарея, поражение слизистых оболочек, тромбозы и эмболии. В клинической картине глюкагономы доминируют кожные проявления, поэтому подавляющее большинство больных выявляются дерматологами. Причиной дерматита, резистентного к проводимой терапии, является выраженный катаболический процесс, обусловленный опухолевой гиперглюкагонемией, которая приводит к нарушению обмена белков и аминокислот в тканевых структурах.
Диабет при глюкагономе у 75 % больных протекает в легкой форме, и лишь четверть больных нуждаются в инсулинотерапии.
Выраженные катаболические изменения при глюкагономе, независимо от характера опухолевого процесса (злокачественный или доброкачественный), являются причиной похудания, отличительная особенность которого – потеря массы тела при отсутствии анорексии. Анемия при данном синдроме резистентна к витаминотерапии и препаратам железа.
Среди лабораторных показателей особое место занимает исследование иммунореактивного глюкагона (превышает нормальные показатели в десятки и сотни раз). Характерна гиперхолестеринемия, гипоальбуминемия, гипоаминоацидемия.
Из за, как правило, значительных размеров опухоли топическая диагностика глюкагономы особых затруднений обычно не вызывает. Наиболее эффективными методами считаются УЗИ, КТ и висцеральная артериография.
Лечение больных глюкагономой – хирургическое и химиотерапевтическое. Четверть всех оперативных вмешательств заканчивается пробной лапаротомией из за генерализации процесса. Попытка паллиативного удаления первичного очага должна быть предпринята при любых обстоятельствах, поскольку уменьшение опухолевой массы создает более благоприятные условия для проведения химиотерапии. Препаратами выбора при глюкагономе являются стрептозотоцин и дакарбазин, позволяющие годами поддерживать ремиссию злокачественного процесса. Имеются сообщения об эффективности сандостатина (октреотида) (аналоги соматостатина).
Соматостатинома
(дельта клеточная опухоль островков Лангерганса) – встречается крайне редко (в литературе описано немногим более 30 больных). При ней часто отмечается холелитиаз, сахарный диабет, диарея или стеаторея, гипохлоргидрия, анемия, похудание.
По видимому, многие проявления опухоли являются результатом блокирующего действия соматостатина на ферментативную функцию ПЖ и секрецию других гормонов островками Лангерганса, вследствие чего этот симптомокомплекс иногда называют «ингибирующий синдром».
Большинство описанных соматостатином по характеру секреции оказались полигормональными. Вероятно, что это одна из причин гетерогенности клинических проявлений заболевания. Лечение соматостатином оперативное – удаление опухоли или резекция ПЖ вместе с опухолью.
Параэндокринные опухоли
Гастринома
– не β клеточная опухоль ПЖ (по некоторым данным, это опухоль из G клеток ПЖ, гастрин секретируется и G клетками желудка). В основе проявления заболевания лежит гипергастринемия, которая вызывает постоянную стимуляцию функции обкладочных клеток желудка, выделяющих соляную кислоту. Желудочная гиперсекреция с очень высокой концентрацией соляной кислоты обусловливает большинство проявлений синдрома (по имени описавших его авторов – синдром Цоллингера Эллисона) и в первую очередь – изъязвления слизистой оболочки желудка и ДПК. Наиболее часто язвы локализуются в постбульбарном отделе ДПК, хотя имеются наблюдения изъязвлений от пищевода до подвздошной кишки. Почти у четверти больных язвы множественные. С гуморальным характером желудочной гиперсекреции связана и склонность язв к рецидивированию даже после ваготомии и неоднократных резекций желудка. Другой особенностью заболевания является высокая частота осложнений язв (кровотечения, перфорации, стенозы). Практически у всех больных имеется выраженный болевой синдром. Изменение ph в верхних отделах тонкой кишки из за массивного поступления кислого содержимого желудка приводит к развитию диареи, а инактивация панкреатических и кишечных ферментов – к стеаторее.
Исследование желудочного сока в значительной степени определяет диагноз гастриномы. Для больных ульцерогенным синдромом характерна 12 часовая ночная секреция соляной кислоты – более 100 мэкв и часовая базальная – более 15 мэкв (N 1,5–5,5 мэкв).
Особое диагностическое значение имеет показатель секреции иммунореактивного гастрина. Если его уровень составляет более 300 нг/мл, то вероятность гастриномы велика.
Лечение синдрома Цоллингера Эллисона – хирургическое. Даже в случае диагностирования и возможности удаления гастриномы операцией выбора считается гастрэктомия, цель которой – устранение органа эффектора, поскольку никогда нет уверенности в одиночности первичной опухоли или отсутствии метастазов. Медикаментозное лечение гастриномы малоэффективно. Применение антацидов и антихолинергических средств ведет лишь к временному ослаблению симптоматики.
Кортикотропинома.
Эктопическая секреция АКТГ подобного гормона может наблюдаться во многих органах и тканях, в том числе и в ПЖ. Клинический симптомокомплекс при этом выражается глюкокортикоидным гиперкортицизмом. Эктопический синдром Кушинга имеет ряд особенностей, главные из которых гиперпигментация и гипокалиемия, сопровождающиеся отеками и алкалозом.
Эктопическая кортикотропинома ПЖ обычно выявляется уже в стадии метастазирования, поэтому хирургическое лечение заболевания заключается в паллиативном вмешательстве. Рекомендуется двусторонняя адреналэктомия, что устраняет проявления гиперкортицизма. Возможно также медикаментозное воздействие на функцию коры надпочечников с помощью хлодитана и элиптена. По последним данным, применение сандостатина дает хорошие результаты.
Паратиринома.
Гиперкальциемия как ведущий признак эндокринных опухолей ПЖ – явление редкое. Эктопическая секреция паратгормона при апудомах ПЖ окончательно не доказана, поскольку трудно решить, являются ли проявления гиперпаратиреоза результатом опухоли ПЖ или это составная часть множественной эндокринной неоплазии, которая нередко наблюдается при островковоклеточных новообразованиях.
Внутрипротоковые папиллярно муцинозные опухоли поджелудочной железы
Внутрипротоковая папиллярная муцинозная опухоль (ВПМО) – это редкая экзокринная опухоль ПЖ, исходящая из главного панкреатического протока или одной из его ветвей и характеризующаяся секрецией большого количества внеклеточной слизи, сосочковым типом роста, скоплением слизи в панкреатических протоках, высокой степенью резектабельности и хорошим прогнозом, диагноз которой в настоящее время ставится все чаще.
Подобные опухоли продуцируют большое количество муцина, что приводит к прогрессивному расширению главного протока железы и/или кистозному расширению протоков 2–3 порядка в зависимости от локализации опухоли.
ВПМО гистологически различаются и могут представлять собой как малых размеров доброкачественные аденомы, так и инвазивные карциномы с агрессивным типом роста и высокой степенью летальности.
ВПМО имеют более благоприятный прогноз, чем протоковые аденокарциномы ПЖ. Однако они часто предшествуют инвазивной аденокарциноме. Злокачественные опухоли встречаются у 30–90 % пациентов и представляют собой либо карциному in situ, либо инвазивную карциному. ВПМО, являющиеся инвазивной карциномой, имеют значительно худший прогноз, чем другие ВПМО поджелудочной железы.
Клиническая картина и данные объективного исследования
Клиническая картина заболевания определяется избыточной секрецией муцина, что, препятствуя нормальному оттоку панкреатического сока, приводит к постепенному расширению главного протока поджелудочной железы или его ветви, и, как следствие – к постепенно развивающимся явлениям хронического панкреатита. До 70–80 % пациентов предъявляют жалобы на дискомфорт и/или боли в эпигастрии, иррадиацию болей в спину, снижение массы тела. В ряде случаев превалирует клиника острого панкреатита умеренной степени тяжести. Часто встречается длительная гиперамилаземия. Хроническая недостаточность функции ПЖ может приводить к развитию сахарного диабета и/или появлению стеатореи. Нередко развивается желтуха: либо в результате закупорки ампулы фатерового соска вязкой слизью, либо при сдавлении общего желчного протока массивной, обычно злокачественной опухолью, либо при врастании в стенку общего желчного протока солидного компонента опухоли. Тем не менее до 75 % случаев
ВПМО протекает бессимптомно, что может быть обусловлено локализацией вне головки ПЖ или сравнительно низкой степенью продукции муцина.
Диагностика
Трансабдоминальное УЗИ, по данным литературы, считается скрининговым методом исследования при обследовании пациентов с подозрением на ВПМО. Следует отметить, что использование трех и четырехмерной реконструкции ультразвукового изображения значительно повышает диагностическую ценность УЗИ, позволяя более четко дифференцировать сосочковые выросты, а также пристеночные гипоэхогенные массы в просвете протока. При КТ и магнитно резонансной томографии ВПМО может иметь веретенообразную форму при поражении ГПП (Вирсунгова протока) или выглядеть как гроздьевидное скопление кистозных структур при долевом и смешанных типах опухоли.
Магнитно резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ), особенно после введения секретина для расширения протоков ПЖ, может сравниться по точности с результатами классической ретроградной холангиопанкреатографии (РХПГ) и позволяет обнаружить как расширение протоков, так и наличие в их просвете муциновых пробок или папиллярных разрастаний, которых не всегда легко отличить друг от друга. При опухолях боковых ветвей большое значение имеет возможность установить наличие протока, идущего к ГПП, что служит важнейшим диагностическим признаком ВПМО.
Большое значение имеет дифференциальная диагностика с муцинозными кистозными опухолями ПЖ. Они обычно представлены одиночным кистозным образованием с толстой накапливающей контраст фиброзной капсулой, отграничивающей опухоль от остальной ткани железы. При муцинозных кистозных опухолях обычно нет сообщения с протоковой системой железы.
Лечение
Опухоль должна быть удалена. Стандартный объем операции – панкреато дуоденальная резекция либо дистальная резекция ПЖ, в зависимости от локализации процесса. Экономные резекции ПЖ возможны, но не всегда оправданы и выполнимы технически при доброкачественной опухоли, исходящей из боковых протоков ПЖ.
Нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы и ЖКТ является аденомой либо неоплазмой, которая характеризуется избыточной гормональной активностью клеток, из которых состоят внутренние органы, что приводит к нарушению межуточного обмена.
Источником новообразований предстает структурный элемент диффузной нейроэндокринной системы, который включает в себя клетки, синтезирующие пептидные гормональные вещества и биогенные амины, объединенные под термином «APUD-системы».
Клетки этой системы называются апудоцитами, они являются гормонально активными, могут захватывать предшественников аминов, декарбоксилировать и синтезировать амины, которые нужны для продуцирования и регулирования гормональных пептидов.
Современной науке известно больше 20 типов апудоцитов, которые располагаются в центральной структуре организма (гипоталамус и гипофиз), в периферической части нервной системы, в желудке, 12-перстной кишке, поджелудочной железе и других отделах ЖКТ.
Что такое нейроэндокринная опухоль?
НЭО поджелудочной железы в медицинской практике называют опухолью островковых клеток. Такие виды опухолевых новообразований являются достаточно специфичными, поэтому в эндокринологии требуют отдельного рассмотрения.
В ПЖ существует два вида клеток – эндокринные и экзокринные. Первая группа клеток способствует выработке нескольких типов гормональных веществ – они обеспечивают контроль определенных клеток либо систем в человеческом организме. Например, гормон инсулин регулирует концентрацию глюкозы.
Данные клетки группируются вместе в небольшие островки по всей ПЖ. Их называют клетками Лангерганса либо островковыми клетками. Новообразование, которое локализовалось в этих местах, называют опухолью островковых клеток. Другие названия – эндокринное новообразование либо НЭО.
Клетки в экзокринной части органа вырабатывают ферменты, высвобождающиеся в тонком кишечнике. Они направлены на облегчение процесса переваривания пищи. Большая часть ПЖ состоит из небольших каналов с маленькими мешочками, в которых располагаются эти клетки.
Нейроэндокринные опухоли бывают доброкачественной природы (не рак) либо злокачественного характера (рак). Если диагностика показывает злокачественное новообразование, то говорят об эндокринной онкологии ПЖ либо инсуломе.
Нейроэндокринная опухоль ПЖ возникает намного реже, чем опухоль экзокринных клеток, при этом имеют лучший прогноз выживаемости пациента.
Классификация НЭО поджелудочной
В медицинской практике НЭО различается в зависимости от места расположения. Если опухоль возникла в пищеварительном тракте, то диагностировать патологию на ранних этапах практически не реально, пока новообразование не даст метастазы в другие органы.
Поджелудочная железа человека состоит из частей – головка, хвост и тело. При опухолях в этих областях нарушается секреция гормонов, развиваются негативные симптомы. Если объективно, несмотря на развитость науки, диагностировать такое заболевание крайне сложно.
В зависимости от места локализации у пациента возникают симптомы. Они значительно отличаются. Соответственно, дальнейший лечебный курс обусловлен многими аспектами – расположение, размер образования и пр.
Нейроэндокринные функциональные опухоли ПЖ, которые встречаются чаще всего следующие:
- Гастриномой называют новообразование, локализующееся в клетках, которые синтезируют гормон гастрин. Это вещество способствует выходу желудочного сока, помогает переваривать пищу. При опухоли возрастает содержание желудочного сока и концентрация гормона. Гастринома в большинстве картин локализуется в головке внутреннего органа. В некоторых картинах присутствует в тонком кишечнике. Чаще всего устанавливается злокачественная природа новообразования.
- Инсулинома – образование, располагающееся в клетках, вырабатывающих гормон инсулин. Компонент отвечает за содержание глюкозы в организме. Это новообразование растет медленно, редко дает метастазы. Обнаруживается в головке, хвосте либо теле железы. Обычно бывает доброкачественной природы.
- Глюкагонома. Опухоль локализуется в клетках, отвечающих за выработку глюкагона в организме. Этот компонент увеличивает содержание сахара посредством распада гликогена в печени. При высокой концентрации глюкагона наблюдается гипергликемическое состояние. Нейроэндокринная опухоль хвоста поджелудочной железы чаще всего злокачественная.
В медицине выделяют другие типы опухолевых новообразований, которые встречаются несколько реже. Они также связаны с выработкой гормонов, в том числе и с компонентами, которые регулируют глюкозу, содержание солей и жидкости.
Випома (панкреатическая холера) – новообразование, локализуется в клетках, которые вырабатывают кишечный пептид; соматостатинома является опухолью клеток, вырабатывающих гормон соматостатин.
Соматостатинома хорошо визуализируется посредством радионуклидного сканирования.
Клинические проявления в зависимости от вида опухоли
Симптомы патологического новообразования развиваются вследствие роста опухоли и/или из-за нарушения выработки гормонов. Некоторые виды опухолей не свидетельствуют о своем развитие какими-либо симптомами, поэтому диагностируются на последних стадиях, что приводит к неблагоприятному прогнозу.
Образования в ПЖ нефункционального характера могут расти продолжительный период времени, при этом отсутствуют выраженные симптомы. Они способны распространяться на другие внутренние органы. К основным признакам относят нарушение работы пищеварительного тракта, понос, болезненные ощущения в области живота либо спины, желтушность кожного покрова и склер органов зрения.
Симптоматика функциональных опухолей ПЖ обусловлена типом гормонального вещества, концентрация которого неуклонно увеличивается из-за роста новообразования. При высоком уровне гастрина наблюдаются такие симптомы:
- Рецидивирующая язвенная болезнь желудка.
- Болезненные ощущения в животе, отдающие в спину. Боль наблюдается постоянно либо возникает периодически.
- Длительный понос.
- Желудочно-пищеводный рефлюкс.
На фоне высокой концентрации инсулина развивается гипогликемическое состояние (низкое содержание глюкозы в организме). В свою очередь гипогликемия ведет к головным болям, головокружениям, слабости, нервным расстройствам, повышенному потоотделению. Также пациенты жалуются на учащенное биение сердца и пульса.
При стремительном росте глюкагона выявляются клинические проявления:
- Высыпания в области лица, живота и нижних конечностей.
- Повышение глюкозы в организме, что приводит к головной боли, увеличению удельного веса мочи в сутки, сухости в ротовой полости и кожного покрова, голоду, жажде, постоянной слабости.
- Образуются сгустки крови. Если тромбы локализовались в легких, то это приводит к одышке, кашлю, болезненным ощущениям в груди. При расположении тромбов в верхних или нижних конечностях присутствует болевой синдром, отечность рук либо ног, гиперемия кожного покрова.
- Нарушение работы пищеварительного тракта.
- Снижение аппетита.
- Боль во рту, образование язвочек в уголках рта.
При повышении кишечного пептида проявляется постоянный понос, что приводит к обезвоживанию с сопутствующими признаками – постоянное желание пить, уменьшение мочи, сухость кожных покровов и слизистой во рту, частая головная боль и головокружения, общее недомогание.
Лабораторные анализы показывают снижение концентрации калия в крови, что провоцирует слабость мышц, ломоту, судорожные состояния, онемение и покалывание конечностей, частое мочеиспускание, быстрое биение сердца, боли в животе и потерю веса неизвестной этиологии.
При росте уровня соматостатина основные симптомы – гипергликемия, понос, присутствие жира в кале, камни в желчном пузыре, желтушность кожного покрова и белков глаз, потеря массы тела.
Лечение опухоли ПЖ
При лечении нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы требуется хирургическое вмешательство. Операция называется гастрэктомия. Однако оперативный путь имеет свои сложности, что обусловлено множественными новообразованиями, которые бывают доброкачественной и злокачественной природы.
В некоторых клинических картинах объем оперативного вмешательства сложно предсказать, поэтому ход медицинской процедуры определяется по факту – после того как хирург приступил к операции.
Своевременно распознать клинические проявления опухоли ПЖ, соответственно, начать адекватную терапию, может только опытный доктор. Но новообразования встречаются относительно редко, поэтому не всегда удается диагностировать болезнь на раннем этапе.
Если опухоль быстро растет, при этом выявляется низкая степень ее дифференцирования, то пациенту назначают химиотерапию. Во время медицинской манипуляции используются следующие лекарственные препараты:
Иногда требуется введение синтетического гормона соматостатина, то есть, осуществляется гормональная терапия. Схема терапии пациента, дозировки лекарственных препаратов, кратность их введения – все строго индивидуально. Мощное лечение назначается только после глубокой диагностики, учитываются множественные критерии.
Результативность химиотерапии небольшая. Статистика отмечает, что положительный эффект достигается в 15-20% случаев. Если химиотерапия дала положительный результат после нескольких курсов, то пациент сможет прожить от 2 до 9 лет.
Помимо химиотерапии назначаются другие медикаментозные препараты, которые ориентированы на снижение тревожной симптоматики. Выбор лекарства зависит напрямую от клинических проявлений. Доктор может назначать препараты:
Когда не наблюдается благоприятного результата вследствие химиотерапии, то возникает вопрос о хирургическом вмешательстве. В современной медицине стараются использовать максимально эффективные методы. Один из них – это радионуклидное лечение.
Шанс на полное выздоровление (прогноз) зависит от множества аспектов: типы раковых клеток, место локализации новообразования, наличие/отсутствие метастаз, сопутствующие болезни, возрастная группа больного. Наиболее благоприятный прогноз у дифференцированных опухолей не более двух сантиметров, которые не дали метастаз в лимфатические узлы и печень.
Об опухолях поджелудочной железы рассказано в видео в этой статье.
9.1. АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙ ЧАСТИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Поджелудочная железа расположена забрюшинно, на уровне L1-L3 позвонков, имеет размеры 10-20 х 5-10 х 3-5 см и массу около 100 г. Эндокринная часть поджелудочной железы (ПЖЖ) представлена панкреатическими островками Лангерганса, которые составляют около 1/100 массы всей железы. Островки (общее число 1-2 млн) рассеяны во всех отделах ПЖЖ, при этом их больше в хвостовой части. Островок имеет диаметр около 100-200 мкм и состоит из 100-200 эндокринных клеток. Эндокринная часть ПЖЖ функционирует в тесной физиологической связи с одиночными гормон-продуцирующими клетками желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и других органов. По суммарной массе эндокрин-продуцирующих клеток эндокринная часть ПЖЖ и кишечные эндокриноциты являются самой крупной «эндокринной железой» человеческого организма. Основными продуктами секреции панкреатических островков Лангерганса являются инсулин, глюкагон, соматостатин и панкреатический полипептид (табл. 9.1). Инсулин является полипептидньм гормоном, продуцирующимся β-клетками островков Лангерганса в виде предшественника проинсулина, который после протеолитического отщепления С-пептида превращается в биологически активный гормон (см. п. 7). Глюкагон — полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков. Синтезируется глюкагон в виде крупной молекулы-предшественника — проглюкагона. Лишь 30-40 % иммунореактивного глюкагона плазмы приходится на долю панкреатического глюкагона. Остальная часть — это более крупные молекулы, лишенные биологической активности. Физиологически и иммунологически глюкагон аналогичен энтероглюкагону, продуцируемому эндокринными клетками двенадцатиперстной кишки. Соматостатин представляет собой циклический полипептид, секретирующийся D клетками ПЖЖ виде крупного прогормона.
Табл. 9.1. Основные гормоны панкреатических островков
Окончательный продукт состоит из 14 аминокислотных остатков. Свое название соматостатин получил в связи с тем, что вначале был выделен из гипоталамуса как фактор, ингибирующий секрецию гормона роста.
По современным представлениям физиологическая роль панкреатических и кишечных гормонов состоит в регуляции процессов пищеварения (все желудочно-кишечные гормоны), клеточного метаболизма (инсулин) и эндогенного синтеза его основных субстратов (инсулин, глюкагон). Панкреатические и желудочнокишечные гормоны представляют собой гетерогенную группу гуморальных факторов. Часть из них (секретин, холецистокинин) соответствует классическому понятию «гормон» (гуморальный фактор, оказывающий действие на отдаленные от него структуры). Другие гормоны (вазоактивный интестинальный пептид, соматостатин) действуют паракринно и нейрокринно, т.е. как нейромедиаторы.
9.2. МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫМИ ОПУХОЛЯМИ
За исключением сахарного диабета все известные на сегодняшний день заболевания эндокринной части ПЖЖ патогенетически связаны с избытком панкреатических гормонов, т.е. речь идет о гормонально активных опухолях (табл. 9.2). Клиническая картина этих заболеваний гетерогенна и определяется симптоматикой, вызванной гиперсекрецией того или иного гормона и, в случае злокачественных опухолей, инвазивным ростом и метастазированием.
Табл. 9.2. Эндокринные опухоли поджелудочной железы и желудочнокишечного тракта (ПЖЖ — поджелудочная железа, 12ПК — двенадцатиперстная кишка; ВИП — вазоактивнй интестинальный пептид).
При подозрении на гормонально-активную опухоль ПЖЖ первым этапом является подтверждение или исключение гиперсекреции того или иного гормона. С этой целью проводится гормональное исследование, в котором определяется уровень самого гормона, его предшественника (С-пептид) или метаболита (5-ГИУК). В ряде случаев проводятся функциональные пробы (проба с голоданием). Если гиперсекреция гормона доказана, проводится топическая диагностика, принципы которой для всех гормонально-активных опухолей схожи. С целью топической диагностики могут быть использованы следующие методы:
1. Ультразвуковое исследование:
— эндоскопическое (датчик устанавливается на эндоскоп);
— интраоперационное (датчик устанавливается на ПЖЖ).
2. Томография органов брюшной полости:
— компьютерная томография (КТ);
— магнитно-резонансная томография (МРТ).
3. Эндоваскулярные методы:
— исследование проб портальной венозной крови для определения градиента концентрации гормонов.
4. Сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов.
Очень трудны для топической диагностики мелкие опухоли диаметром 1 см и менее. Чаще всего в данном случае речь идет об инсулиномах и гастриномах. Ценность стандартного УЗИ ПЖЖ в диагностике этих опухолей очень низка, что связано с недостаточной интенсивностью внутреннего эхосигнала от опухоли. Несколько больше она для КТ и МРТ. Чувствительность эндоваскулярных методов выше, но их явным недостатком является инвазивность. Ангиографический метод основан на выявлении гиперваскуляризации новообразований и их метастазов. Методика исследования проб портальной венозной крови заключается в катетеризации портальной системы, при этом, если уровень гормона в пробе крови из отдельного региона превысит системный на 50 %, это свидетельствует о соответствующей локализации опухоли (рис. 9.1).
Самыми чувствительными из неинвазивных методов топической диагностики эндокринных опухолей ПЖЖ и ЖКТ на сегодняшний
Рис. 9.1. Чрескожная чреспеченочная портография с селективным забором венозной крови для определения уровня инсулина в топической диагностике инсулиномы:
а — схема портальной системы с указанием точек селективного забора проб крови; б — уровень инсулина в соответствующих точках; в — наиболее вероятная локализация инсулиномы — головка поджелудочной железы в области крючковидного отростка
день являются эндоскопическое УЗИ и сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов. При первой методике датчик ультразвукового аппарата помещается на эндоскоп и исследование производится непосредственно через кишечную стенку.
Большинство эндокринных опухолей ПЖЖ и ЖКТ (за исключением инсулиномы) имеет соматостатиновые рецепторы, на чем и базируется метод сцинтиграфии соматостатиновых рецепторов. В данном случае радиоактивная метка (индий-111) вводится в аналог соматостатина длительного действия октреотид. Радиофармпрепарат накапливается в опухолях, содержащих соматостатиновые рецепторы, что позволяет использовать этот метод для топической диагностики первичных опухолей и их метастазов, послеоперационного контроля за
Рис. 9.2. Сцинтиграмма соматостатиновых рецепторов с помощью октреотида, маркированного индием-111. На сцинтиграмме (вид спереди) видны рецептор-позитивные образования, соответствующие локализации первичной опухоли и ее метастазов (П — печень, С — селезенка, О — предполагаемая локализация первичной опухоли в панкреатодуоденальном регионе)
радикальностью вмешательства, а также для дифференциальной диагностики эндокринных и неэндокринных опухолей, которые были выявлены другими методами (рис. 9.2).
Инсулинома — инсулинпродуцирующая опухоль, происходящая из β-клеток островков Лангерганса, обусловливающая развитие тощакового гипогликемического синдрома (табл. 9.3).
Гипогликемический синдром — симптомокомплекс, развивающийся вследствие дисбаланса в системе поддержания уровня глюкозы в крови с развитием гипогликемии. Гипогликемией принято считать снижение концентрации глюкозы в крови ниже 2,2-2,5 ммоль/л, при этом уровень гликемии не всегда коррелирует с выраженностью клинической симптоматики. Наиболее часто гипогликемические расстройства развиваются в процессе лечения сахарного диабета, однако эти состояния к гипогликемическому синдрому не относятся и рассматриваются отдельно (см. п. 7.7.3).
Табл. 9.3. Инсулинома
Этиология
В 85-90 % случаев солитарная доброкачественная опухоль. В 10-15 % случаев опухоли множественные, и крайне редко (1 %) расположены вне ПЖЖ (ворота селезенки, печень, стенка двенадцатиперстной кишки). Примерно 10 % инсулином встречается в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа (см. п. 10.2).
В основе патогенеза гипогликемического синдрома при инсулиноме лежит автономная, т.е. независимая от уровня гликемии гиперпродукция опухолью инсулина. У здорового человека длительное голодание приводит к снижению уровня глюкозы в крови до нижнего диапазона нормы. При этом отмечается значительное снижение уровня инсулина в крови вплоть до следовых концентраций. У больных с инсулиномами гликогенолиз подавлен опухолевым инсулином, и когда прекращается поступление глюкозы из ЖКТ в кровяное русло, создаются условия для развития гипогликемического приступа. В ответ на гипогликемию происходит выброс контринсулярных гормонов (катехоламины, кортизол, гормон роста), который обусловливает адренергическую симптоматику. Явления нейроглюкопении обусловлены снижением в крови уровня основного энергетического субстрата для головного мозга. Хроническая гипогликемия приводит к дистрофическим изменениям в ЦНС.
Инсулинома — редкое заболевание, частота новых случаев составляет 1 на 1 млн человек в год. Наиболее часто инсулинома диагностируется в возрасте от 25 до 55 лет. У детей наблюдается лишь 5 % от общего числа инсулином.
♦ Адренергические симптомы: дрожь, тахикардия, холодный пот, голод, страх, парестезии.
♦ Нейрогликопенические симптомы: астения, речевые, зрительные, поведенческие нарушения, амнезия, снижение концентрации внимания, головная боль, сомноленция, судороги, параличи, кома.
Набор и выраженность перечисленных симптомов в отдельно взятых случаях значительно варьируют. Это могут быть только адренергические или только нейрогликопенические симптомы, причем четкая зависимость их выраженности и последовательности развития по мере утяжеления гипогликемии отсутствует. Быстрое и значительное падение уровня гликемии сопровождается гипогликемическим шоком, который характеризуется выраженной адренергической симптоматикой и прогрессирующим нарушением сознания. Длительная гипогликемия и ее частые эпизоды приводят к необратимым изменениям в ЦНС, прежде всего в коре больших полушарий, проявления которых значительно варьируют от делириозных и галлюцинаторно-парано-
идных эпизодов до типичных эпилептических припадков, неизбежным исходом которых является стойкое слабоумие.
Чаще всего приступы развиваются в ранние утренние часы, что связано с длительным перерывом в приеме пищи. Обычно больные просыпаются утром с трудом, сознание к ним возвращается медленно, длительное время они остаются дезориентированы, суетливы, действуют «как во сне», односложно или невпопад отвечают на вопросы. Приступ чаще всего заканчивается глубоким расстройством сознания, который купируется внутривенным введением глюкозы. Распространенное представление о повышенном аппетите у больных с инсулиномой не всегда соответствует действительности. Обычно сами больные обнаруживают быстрый и выраженный эффект от приема пищи для предупреждения или купирования едва начавшегося приступа. Поэтому пациенты носят с собой мучное или сласти в качестве «лекарства», хотя особой потребности в пище не ощущают. У большинства пациентов с инсулиномой за время заболевания увеличивается масса тела, и нередко значительно — до 15-40 кг.
1. Проба с трехдневным голоданием, целью которой является провокация патогномоничной для инсулиномы триады Уиппла:
— возникновение приступов гипогликемии натощак;
— падение уровня глюкозы в крови ниже 2,5 ммоль/л во время приступа;
— купирование приступа внутривенным введением глюкозы.
Время начала голодания отмечается как время последнего приема пищи; допускается только питье воды. На протяжении пробы периодически проводится исследование содержания глюкозы в крови, инсулина и С-пептида. Более достоверно определение глюкозы в лабораторных условиях по сравнению с экспресс-методом при помощи глюкометра. В начале пробы крови берутся каждые 6 ч, а при снижении уровня глюкозы ниже 3 ммоль/л этот интервал сокращается. Голодание прекращается в том случае, если уровень глюкозы падает ниже 2,5 ммоль/л и при этом имеются симптомы гипогликемии, которые в дальнейшем купируются внутривенным введением глюкозы. Прекращение теста только при наличии низкого уровня глюкозы в крови при отсутствии гипогликемической симптоматики неправомерно и снижает диагностическую ценность пробы. Если у пациента в течение 72 ч отсутствуют симптомы гипогликемии и снижение
гликемии ниже 2,5 ммоль/л, проба прекращается, и ее результаты расцениваются как отрицательные. В большинстве случаев у больных с инсулиномой триада Уиппла развивается через 12-18 ч от начала теста (рис. 9.3).
2. Топическая диагностика инсулиномы проводится только при положительной пробе с голоданием. Наибольшей ценностью обладают эндоскопическое исследование и интраоперационное УЗИ; при необходимости проводится ангиография с селективным забором крови из вен портальной системы (см. п. 9.2).
Рис. 9.3. Содержание глюкозы и инсулина в крови во время пробы с трехдневным голоданием. А — в норме; Б — у пациента с инсулиномой. В норме после 12 ч голодания произошло значительное снижение уровня инсулина, а уровень глюкозы увеличился до 3,4 ммоль/л. При инсулиноме спустя 15-18 ч голодания гликемия снизилась до 2 ммоль/л, однако уровень инсулина продолжал нарастать на всем протяжении пробы, несмотря на развитие гипогликемического состояния
Тощаковая гипогликемия в большинстве случаев обусловлена органической патологией, тогда как постпрандиальная — функциональными расстройствами работы вегетативной нервной системы и ЖКТ.
1. Диффузная гиперплазия β-клеток островков ПЖЖ (незидиобластоз и микроаденоматоз островков Лангерганса) — диффузная или диссеминированная пролиферация островковых клеток с элементами трансформации протокового эпителия в β-клетки неизвестной этиологии. Встречается казуистически редко. Клинически протекает также как инсулинома. Диагноз устанавливается на этапе топической диагностики. Лечение подразумевает резекцию большей части (90 %)
2. Токсическая гипогликемия (инсулин, препараты сульфонилмочевины, алкоголь, пентамидин, хинин, салицилаты и др.) Для артифициальной гипогликемии, вызванной введением инсулина, характерен низкий уровень С-пептида. Наиболее сложна диагностика артифициального гипогликемического синдрома, вызванного приемом препаратов сульфонилмочевины, поскольку в данном случае будет определяться высокий уровень С-пептида. При этом может помочь определение метаболитов препаратов сульфонилмочевины в моче.
3. Тяжелая органная недостаточность (печеночная, сердечная, почечная, сепсис).
4. Крупные не-β-клеточные опухоли (печени, коры надпочечников, мезенхимомы).
6. Постпрандиальный гипогликемический синдром: состояние после операций на ЖКТ (демпинг-синдром); идиопатическая постпрандиальная гипогликемия развивается без каких-либо видимых причин; наиболее сложна для диагностики и лечения.
Хирургическое: энуклеация опухоли, резекция части поджелудочной железы вместе с опухолью. При неоперабельных злокачественных инсулиномах для предотвращения (урежения и снижения выраженности) гипогликемических состояний в ряде случаев эффективен диазоксид. При неоперабельных метастатических инсулиномах применяется химиотерапия стрептозотоцином, который обладает селективной токсичностью по отношению к β-клеткам ПЖЖ.
Наиболее благоприятен в случае успешного удаления солитарной инсулиномы небольшого размера; наихудший — при злокачественных инсулиномах.
Гастринома — гастрин-продуцирующая опухоль, клинически проявляющаяся триадой, описанной в 1955 г. Р. Золлингером и Е. Эллисоном: выраженная гиперсекреция соляной кислоты париетальными клетками желудка, рецидивирующие пептические язвы, неинсулин-продуцирующая опухоль ПЖЖ (табл. 9.4).
Гастринома — в 90 % случаев злокачественная метастатическая опухоль, чаще (80 %) расположена в ПЖЖ, значительно реже — в стенке двенадцатиперстной кишки (15 %) и антральном отделе желудка, крайне редко (5 %) — в других органах (сальник, яичники, билиарная система). В 25 % случаев гастринома встречается в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа (см. п. 10.2.1).
В основе патогенеза синдрома Золлингера-Эллисона лежит неконтролируемая продукция гастрина опухолью. Гипергастринемия приводит к гиперстимуляции, гиперплазии париетальных клеток и значительному увеличению продукции соляной кислоты, которая обусловливает формирование пептических язв, инактивацию панкреатических ферментов и повреждение слизистой кишечника вследствие чего развивается диарея.
Гастринома — редкое заболевание, встречается не более чем у 1 % больных с пептическими язвами. Частота новых случаев составляет 0,5 на 1 млн в год, чаще (60 %) страдают мужчины.
• Рецидивирующая пептическая язва, рефрактерная к обычной терапии.
• Диарея и стеаторея (50 % случаев).
• Метастазы злокачественной гастриномы в печень и другие органы (60 %).
Табл. 9.4. Гастринома
Диагностика
1. Повышенный как минимум в 3 раза (норма
Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.
