Глюкокортикоиды при ревматоидном артрите

Содержание

• 1 Мониторинг при гк-терапии:
• 2 Базисная противовоспалительная терапия (бпвп)

ГК — группа препаратов, включающая естественные гормоны коры надпочечников (кортизол или гидрокортизон, и кортизон) и их синтетические аналоги (преднизолон, метилпреднизолон, триамсинолон, бетаметазон), имеющие близкие физиологические и фармакологические свойства.

ГКС оказывают противовоспалительное действие вследствие стабилизации капиллярных и лизосомальных мембран, а также торможения образования и выделения медиаторов воспаления (простаглины, лейкотриены) и ответа острой фазы (ФНО, ИЛ). ГКС обладают также иммуносупрессивным эффектом вследствие тормозящего влияния на иммунокомпетентные клетки, прежде всего Т-лимфоциты.

Показания к назначению ГКС:

подавление воспаления суставов до начала действия базисных препаратов;

недостаточная клиническая эффективность НПВС;

противопоказания к назначению НПВС;

РА с высокой активностью, в том числе необходимость назначения пульс-терапии (системные проявления);

Преднизолон назначается в небольших дозах (10-15 мг/сут), а при системных проявлениях доза увеличивается.

С целью профилактики остеопороза при лечении гормонами назначаются препараты кальция и витамина Д3.

Наиболее быстрое снижение МПКТ развивается в течении первых 6-12 месяцев после начала терапии ГКС. Важными факторами, определяющими развитие ГКС-индуцированного остеопороза являются высокая кумулятивная доза ГКС, возраст старше 50 лет, постменопаузальный период.

Мониторинг при гк-терапии:

Определение в динамике массы тела, сахара крови, кальциевого обмена (кровь, моча), состояния скелета (денситометрия), контроль развития интеркуррентных инфекций, фиброгастроскопия ежегодно.

Один из способов введения ГК – в сустав, в котором выявляется выраженное воспаление. Наиболее часто при этом используют дипроспан. Внутрисуставные инъекции в один и тот же сустав проводят не чаще 2-3 раз в год, так как более частое применение может вызывать и усугублять костную деструкцию.

Базисным препаратам принадлежит ведущая роль, так как отказ от их использования значительно ухудшает прогноз заболевания. В связи этим в настоящее время принята концепция раннего назначение базисных (патогенетических, медленно действующих, болезньмодифицирующих) средств, которые обладают отсроченным эффектом.

Базисная противовоспалительная терапия (бпвп)

Терапия БПВП должна проводиться всем без исключения пациентам с достоверным РА.

Терапия БПВП уменьшает боль в суставах, улучшает функциональную активность и замедляет прогрессирование деструкций суставов.

Лечение БПВП следует продолжать даже при снижении активности заболевания и достижении ремиссии. При достижении ремиссии возможно снижение дозы БПВП, если при этом не наступает обострение.

«Золотым» стандартом в лечении РА является метотрексат. Метотрексат, входящий в группу антиметаболитов, за счет блокирования фермента дегидрофолатредуктызы, расщепляющего фолиевую кислоту до активных метаболитов, принимающих участие в образовании пуринов, нарушает синтез ДНК. Образующийся при этом пуриновый нуклеозид аденозин обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и модулировать иммунные и воспалительные реакции.

Таким образом, в основе противовоспалительного и иммуномодулирующего действия метотрексата лежат следующие механизмы:

индукция апоптоза быстропролиферирующих клеток, в частности активированных Т-лимфоцитов, фибробластов и синовиоцитов;

ингибиция синтеза провоспалительных цитокинов: ИЛ-1 и ФНО-α;

усиление синтеза антивоспалительных цитокинов: ИЛ-4 и ИЛ-8;

подавление активности матриксных металлопротеаз.

Метотрексат назначают 1 раз в неделю, более частый прием ассоциируется с развитием токсических реакций. Препарат применяют дробно с 12-ти часовым интервалом, в утренние и вечерние часы. Начальная доза 10 мг/нед, при нормальной переносимости дозу метотрексата увеличивают на 2,5-5 мг/нед, до 20 мг/нед. Мониторинг терапии метотрексатом включает в себя анализ периферической крови и биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубина, креатинина) раз в 3-4 недели.

Член-корр. РАМН, профессор Е.Л.Насонов
(кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова)

История применения глюкокортикостероидов (ГКС) в медицине неразрывно связана с развитием ревматологии. Изучение ГКС началось еще в начале 20-х годов XX в. с клинических наблюдений американского клинициста-ревматолога Ф.Хенча, работавшего в знаменитой клинике Мейо (США). Он обратил внимание на то, что во время беременности у женщин, страдающих ревматоидным артритом, наблюдается уменьшение воспаления суставов. Было высказано предположение о том, что развитие беременности стимулирует синтез адренокортикотропного вещества, которое было обозначено как «субстанция X», вероятно, обладающего противовоспалительной активностью. К середине 30-х годов группа американских биохимиков под руководством Кендала изолировала несколько адренокортикотропных веществ, среди которых наиболее высокой активностью обладала субстанция Е, в настоящее время известная как кортизол. В сентябре 1948 г. 29-летней женщине-инвалиду, длительно страдавшей тяжелым ревматоидным артритом, было сделано несколько внутримышечных инъекций кортизола, что привело к очень быстрому и значительному уменьшению воспаления суставов. В 1950 г. за открытие глюкокортикостероидных гормонов и создание на этой основе противовоспалительных глюкокортикостероидных препаратов группа исследователей во главе с Ф.Хенчем были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины. В России в середине 50-х годов ГКС (преднизон) впервые с успехом использованы для лечения ряда ревматических заболеваний А.И.Нестеровым и Е.М.Тареевым.

До сих пор, несмотря на большие достижения в области фармакотерапии воспалительных заболеваний, ГКС остаются самыми мощными из существующих противовоспалительных препаратов. Сфера их применения при заболеваниях человека чрезвычайно разнообразна: трансплантология, лечение аллергических и гематологических болезней, заболеваний почек, кишечника, печени, глаз, кожи и особенно ревматических заболеваний, при которых (наряду с бронхиальной астмой) показана длительная терапия ГКС. Известно, что в США ГКС назначаются более чем 5 млн больных с различными заболеваниями внутренних органов.

ГКС оказывают мощное действие на развитие и гомеостаз иммунной системы. В физиологических дозах эти препараты модулируют селекцию тимоцитов, регулируют иммунный опыт посредством изменения секреции цитокинов. В фармакологических концентрациях ГКС предотвращают или отменяют развитие воспаления и иммунологически опосредованные процессы путем подавления миграции лейкоцитов в зону воспаления, модуляции функциональной активности лейкоцитов, эндотелиальных клеток (ЭК) и фибробластов, ингибиро- вании синтеза и цитотоксических эффектов гуморальных медиаторов воспаления. Основной молекулярный механизм, лежащий в основе биологической активности ГКС, — регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. Препараты проявляют свою биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическими ГКС-рецепторами, расположенными внутри клеток-мишеней, регулирующих транскрипцию широкого спектра генов. ГКС-рецепторы регулируют транскрипцию ГКС-зависимых генов за счет двух основных механизмов: прямого и опосредованного. Во-первых, внутри клетки они образуют димер, который связывается с участками ДНК, получившими название глюкокортикоидотвечающих элементов (glucocorticoid response elements-GRE), расположенными в промоторном участке стероидотвечающего гена. Во-вторых, ГКС-рецепторы взаимодействуют с различными факторами транскрипции или ядерными факторами (nuclear factor, NF). Ядерные факторы, такие как активаторный белок фактора транскрипции (АР-1) и NF-kB, являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеиназ и др. Недавно открыт еще один важный механизм действия ГКС, связанный с влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB — IkBa.

Следует особо подчеркнуть многообразие форм глюкокортикостероидной терапии, которая может проводиться путем системного (перорального или парентерального) введения препаратов или локальной терапии (внутрисуставная, ингаляционная, внутриректальная и др.), а также в виде мазей, капель и др.

В ревматологии системное применение ГКС является основным (или одним из основных) подходов к лечению большой группы тяжелых инвалидизирующих или потенциально смертельных заболеваний: СКВ, большинство форм системных васкулитов, идиопатические воспалительные миопатии, а также важным компонентом комплексной терапии ревматоидного артрита.

Основные показания к системному применению ГКС при ревматических заболеваниях

Заболевания

Показания

Доза

Неэффективность НПВП или противопоказания для назначения НПВП +базисная терапия) Ревматоидный васкулит

Преднизолон

Одним из наиболее часто применяемых и эффективных вариантов лечения ГКС является инъекционное (локальное) введение препаратов как в полость сустава, так и в пер партикулярные ткани (сухожильные влагалища, суставные сумки). Впервые гидрокортизон введен в коленный сустав больного ревматоидным артритом известным американским ревматологом Холландером еще в 1951 г., что привело не только к уменьшению воспаления, но и улучшению общего состояния больного. Уже через 10 лет Холландер, проанализировав результаты более чем 100 тыс. внутрисуставных (и околосуставных) введений ГКС, проведенных более чем у 4000 больных, подтвердил противовоспалительный эффект этого вида лечения, отметил безопасность повторных инъекций. В настоящее время локальная терапия ГКС при разнообразных воспалительных поражениях опорно-двигательного аппарата не вызывает сомнений, но ее успех зависит от ряда факторов (правильная оценка показаний и противопоказаний, выбор препарата, его дозировка, техника проведения манипуляции, соблюдение правил асептики и антисептики). Следует подчеркнуть, что особенно широкое распространение получили мощные длительно действующие (пролонгированные) ГКС, к наиболее эффективным из них, несомненно, относится дипроспан. Он представляет собой смесь натрий-фосфатной соли бетаметазона, которая хорошо растворяется, и поэтому быстро всасывается, обеспечивая быстрый эффект (в течение нескольких часов), и бетаметазона ацетата (или бетаметазона пропионата), который слабо растворяется и медленно всасывается. Комбинация этих веществ обеспечивает быстрое действие препарата, продолжающееся длительное время (до 30-35 дней).

Важным этапом на пути повышения эффективности терапии ГКС явилось внедрение в клиническую практику метода «пульс-терапия», под которым подразумевают быстрое (в течение 30-60 мин) внутривенное введение больших доз ГКС (1000 мг метилпреднизолона) 1 раз в день на протяжении 3 сут. Наиболее часто при проведении пульс- терапии используют метилпреднизолон, а в последнее время — дексаметазон (дексавен).

Показания к пульс-терапии при ревматических заболеваниях

Заболевание

Комментарий

СКВ без нефрита

Эффективный метод купирования внепочечных проявлений (лихорадка, артрит, серозит, миозит, гематологические нарушения; поражение ЦНС (?)

В сочетании с циклофосфамидом

В большинстве случаев (за исключением гигантоклеточного артериита) в сочетании с цитотоксическими иммунодепрессантами

Эффективен при ювенильном дерматомиозите, снижает частоту кальциноза. При полимиозите (дерматомиозите) у взрослых применяется в случае развития опасных для жизни осложнений

Ревматоидный васкулит (+ цитотоксические иммунодепрессанты); «bridge»- терапия (?)

Необходимо подчеркнуть, что у больных с наиболее тяжелыми формами ревматических болезней, такими как волчаночный нефрит, ЦНС-люпус, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты, пульс-терапия, ГКС обычно сочетается с активной цитотоксической терапией, в первую очередь циклофосфамидом, что позволяет улучшить прогноз заболевания.

В процессе системного применения ГКС очень скоро стало очевидным, что лечение этими препаратами ассоциируется с широким спектром тяжелых побочных явлений, что существенно ограничивает их использование в клинической практике (табл. 20.2). Среди них особое место занимает ГКС-индуцированный остеопороз, который рассматривается как одно из наиболее характерных и потенциально тяжелых последствий терапии этими препаратами.

Побочные эффекты в зависимости от дозы ГКС

Глюкокортикоидные гормоны (ГК) триумфально вошли в арсенал противоревматических препаратов в 1949 году, когда Филипп Хенч (Hench P.) сообщил о выраженном клиническом эффекте «субстанции Е» при ревматоидном артрите (РА) [1]. В настоящее время глюкокортикоиды играют ключевую роль в терапии многих воспалительных ревматических заболеваний [2–7] и представляют собой наиболее часто используемый класс противовоспалительных препаратов с ростом частоты использования в последние годы, даже несмотря на появление новых методов лечения, таких как биологические препараты (ГИБП) [8–11]. По данным опроса, ГК назначаются от 14,6 до 90% пациентов с РА [10]. Практически всем пациентам с ревматической полимиалгией, гигантоклеточным артериитом, системными васкулитами и системной красной волчанкой (СКВ) в реальной клинической практике назначаются пероральные и инфузионные ГК.

Эффекты глюкокортикоидов, как полагают, опосредуются различными механизмами [12 — 17]. Классические геномные механизмы, приводящие к изменениям в экспрессии генов, являются наиболее важными при применении низких доз ГК [18]. Геномный механизм основан на трансмембранном связывании молекул ГК с неактивными цитозольными ГК рецепторами с последующей транслокацией активированного комплекса в клеточное ядро, что приводит к повышению синтеза некоторых регуляторных белков. мономерные комплексы глюкокортикоидных рецепторов влияют на активность провоспалительных факторов транскрипции, такие как активатор протеина 1 и ядерного , что приводит к подавлению синтеза провоспалительных белков. Геномный механизм реализовывается в течение нескольких часов после введения низких и средних доз ГК [19, 20]. В очень высоких дозах ГК реализуется негеномный механизм, эффект которого наблюдается уже через несколько минут. Этот негеномный механизм опосредуется через цитозольные глюкокортикоидные рецепторы с помощью неспецифических взаимодействий с мембранами клеток и митохондрий [21].

Понятие «доза глюкокортикоидного препарата» достаточно относительное, однако существует общепринятая классификация, представленная в таблице 1.

Таблица 1. Дозы глюкокортикоидных препаратов (в пересчете на преднизолон)

Доза

Определение
Низкая	≤ 7.5 мг/день
Средняя	> 7.5 мг, но ≤ 30 мг/день
Высокая	> 30 мг, но ≤ 100 мг/день
Очень высокая	> 100 мг/день
≥ 250 мг 1 или несколько дней подряд

Использование ГК (доза, длительность, метод введения) зависит от диагноза, показаний к глюкокортикоидной терапии, а также цели лечения. Терапевтические эффекты варьируются от купирования симптомов болезни, например, уменьшения боли при артрите, до модификации течения болезни — эффекты высоких и средних доз при ранней стадии ревматоидного артрита (РА). При системной красной волчанке (СКВ), системных васкулитах (СВ), полимиозите/дерматомиозите (ПМ/ДМ) средние, высокие, очень высокие дозы и используются в качестве основной патогенетической терапии.

Выбор ГК препарата при ревматических заболеваниях

Основными ГК препаратами для перорального и внутривенного введения в лечении большинства ревматических заболеваний являются преднизолон (ПЗ) и метилпреднизолон (МП). Выбор препарата зависит от скорости развития, длительности действия терапевтического эффекта и выраженности побочных эффектов. Так, МП превосходит ПЗ по противовоспалительной активности при пероральном назначении, в высоких дозах оказывает выраженный иммуносупрессивный эффект (лимфопения, угнетение синтеза IgG, аутоантител), более селективно накапливается в очагах воспаления. При применении любых форм МП не происходит задержки натрия в организме, вследствие минимального влияния на ось значительно реже, чем при назначении ПЗ развивается гипертония, гипергликемия, остеопороз, надпочечниковая недостаточность и поражение тракта. В реальной клинической практике только МП рекомендован для проведения . Применение ПЗ для этого вида терапии не только малоэффективно, но и ассоциировано с большим количеством побочных эффектов — развитием выраженного отечного синдрома, артериальной гипертензии и сахарного диабета. Таблетированные формы МП являются оптимальным выбором для длительной многомесячной и многолетней терапии СКВ, СВ, РА и других ревматических заболеваний.

Глюкокортикоиды в лечении некоторых ревматических заболеваний

Системная красная волчанка

ГК при СКВ являются основным методом терапии. Препаратом выбора в связи с более высокой эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов является метилпреднизолон (Methypred ® , Orion Corporation). В зависимости от степени активности болезни и органных поражений назначаются различные дозы МП. Так, при низкой активности (поражение кожи, суставов) МП назначается внутрь в дозах до 8 мг в день в комбинации с гидроксихлорокином — 200–400 мг в день, при резистентном течении артрита — метотрексат 8–12 мг в неделю. При средней активности (полиартрит, эритема, стоматит, полисерозит) доза МП может варьировать от 8–12 мг до 24–32 мг в день. При недостаточной эффективности назначается и азатиоприн. У больных СКВ с высокой активностью, как правило, наблюдающейся при развитии волчаночного нефрита (без нарушения функции почек), поражении центральной/периферической нервной системы (нейропатия, мигренеподобные головные боли, когнитивные нарушения, депрессия ), пневмоните, плеврите, тромбоцитопении, анемии, обширным поражением кожи, язвенном стоматите, лечение начинают с применения . Метипред внутрь назначается в дозах не менее 32 мг в день с возможной эскалацией дозы до 40 мг и более. При пневмоните, поражении почек и нервной системы назначаются цитостатики (циклофосфан, селлсепт, азатиоприн). При катастрофическом течении — волчаночным нефрите с нефротическим синдромом, развитии тромбоцитопении менее 100 000, судорогах, психозе (обусловленном волчаночным поражением ЦНС), поперечном миелите, геморрагическом пневмоните, васкулите рекомендуется комбинированное применение ударными дозами циклофосфана (не менее 1 г ежемесячно), при недостаточном эффекте — ритуксимаб (1–2 г).

ГК при РА не являются базисными препаратами для лечения этого заболевания, однако их назначение возможно в нескольких случаях [22, 23]. У пациентов с ранним, впервые выявленном РА, течение которого сопровождается высокой активностью (полиартрит, длительная утренняя скованность, высокий уровень СОЭ и СРБ), метипред назначается в дозах от 4 до 8 мг в день, одновременно назначается метотрексат от 10–15 до 20–25 мг в неделю. В данном случае ГК способствуют быстрому купированию клинической и лабораторной активности и осуществляют своеобразный «мост» вплоть до начала действия метотрексата.

При достижении стойкого снижения активности РА, доза ГК медленно снижается вплоть до полной отмены у пациентов с длительно сохраняющейся высокой активностью, невозможностью проведения терапии базисными препаратами (метотрексат, лефлюномид) развития побочных эффектов или наличия противопоказаний, а также при отсутствии возможности применения ГИБП. Допускается применение метипреда от 4 до 12 мг в день, при необходимости внутрисуставное введение ГК.

может применяться у больных с очень выраженной клинической и лабораторной активностью с наличием системных проявлений РА: полинейропатия, поражение кожи, лихорадка [24].

ГК являются основным методом лечения ПМ/ДМ. В случаях острого начала при развитии прогрессирующей мышечной слабости, высоком уровне КФК, СОЭ, СРБ метипред назначается в дозах не менее 40 мг (10 таблеток) в день с эскалацией дозы до 60 мг и выше. Терапия высокими дозами ГК проводится длительно, не менее двух месяцев, при достижении стойкого улучшения доза снижается до минимальной поддерживающей (4–8 мг в день) и сохраняется в течение нескольких лет. показана пациентам с нарушением глотания и поражением дыхательной мускулатуры.

При ревматической полимиалгии достаточно высокоэффективной является монотерапия ГК, ремиссия часто может быть достигнута при назначении преднизолона начиная с 15 мг или метипреда 12 мг в день [25]. Такая доза ГК применяется около двух месяцев с последующим медленным снижением. При отсутствии рецидивов через 3–5 месяцев ГК могут быть полностью отменены. У пациентов с гигантоклеточным артериитом (болезнь Хортона) начальная доза ГК должна составлять не менее 40–60 мг в день, при угрозе потери зрения проводится [26].

Базисными препаратами в лечении СВ являются цитостатики, среди которых наиболее эффективными считаются циклофосфамид и микофенолата мофетил (Селлсепт). ГК в качестве монотерапии назначают для индукции ремиссии при гигантоклеточном артериите и артериите Такаясу, а также при некротизирующих васкулитах в отсутствии признаков прогрессирования (синдром без АНЦА). ГК с успехом применяются в терапии тяжелых форм геморрагического васкулита с поражением ЖКТ и почек. ГК в виде монотерапии не используют для лечения грануломатозного полиангиита, микроскопического полиангиита и узелкового полиартериита [27]. Также как и при других ревматических заболеваниях метилпреднизолон (метипред) остается препаратом выбора ГК терапии. В дебюте СВ или при обострении ГК назначаются в качестве подавляющей терапии в дозе не более 60 мг в день в течение 3–4 недель, при достижении стойкого улучшения доза снижается по 2–4 мг в 2 недели до поддерживающей (1–2 таблетки в день). применяется при остром начале и тяжелом течении и/или у больных с рефрактерностью к проводимой терапии. Помимо цитостатиков и ГК в лечении СВ с успехом применяется ритуксимаб, внутривенный иммуноглобулин, плазмаферез.

Большинство побочных эффектов ГК терапии ассоциировано с высоким риском развития инфекций, остеопороза, сахарного диабета, катаракты, заболеваний (атеросклероз, артериальная гипертония, инсульт, тромбоз), поражения ЖКТ (язвенное поражение желудка, кишки, жировой гепатоз, колит), нарушением жирового обмена и когнитивными расстройствами. Многолетние когортные исследования продемонстрировали повышение риска развития побочных эффектов при длительном многомесячном или даже многолетнем приеме ГК в дозах более 7.5 мг в день в пересчете на преднизолон. С целью снижения риска развития побочных эффектов стратегия терапии должна быть направлена на минимизацию дозы ГК, применение средних, высоких и сверхвысоких доз только для подавления высокой активности в течение максимально короткого промежутка времени [28–37]. С целью профилактики побочных эффектов необходимо тщательное мониторирование больных (не менее 4–5 раз в год), всем пациентам, получающим ГК терапию, необходимо назначать препараты кальция, витамин Д, при развитии остеопороза — бисфосфонаты. В большинстве случаев необходимо применять комбинированную терапию: ГК + цитостатики + ГИБТ и другие методы лечения, способствующие уменьшению дозы ГК и достижения ремиссии.

В центре МЕДСИ на Белорусской в последние годы для лечения больных с системными аутоиммунными ревматическими заболеваниями с успехом применяется инновационный метод терапии: последовательное применение каскадной плазмафильтрации (удаление патогенных молекул — аутоантител, криоглобулинов, иммунных комплексов), МП и ЦФ, Ритуксимаба и Белимумаба. Такой подход к лечению СКВ, болезни Шегрена и системных васкулитов способствует быстрому подавлению активности, длительной многомесячной ремиссии и значительному уменьшению дозы глюкокортикоидов вплоть до полной отмены.

Hench PS, Kendall EC, Slocumb CH, Polley HF. The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-; compound E) and of pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Mayo Clin Proc. 1949; 24:181–197.

Bertsias G, Ioannidis JP, Boletis J, et al. Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann Rheum Dis. 2008;67:195–205. doi: 10.1136/ard. 2007. 070367.

Hatemi G, Silman A, Bang D, Bodaghi B, Chamberlain AM, Gul A, Houman MH, Kotter I, Olivieri I, Salvarani C, Sfikakis PP, Siva A, Stanford MR, Stübiger N, Yurdakul S, Yazici H. EULAR Expert Committee: EULAR recommendations for the management of Behcet disease. Ann Rheum Dis.2008; 67:1656–1662. doi: 10.1136/ard. 2007. 080432. [PubMed] [Cross Ref].

Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, et al. European Vasculitis Study Group. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009;68:310–317. doi: 10.1136/ard. 2008. 088096. [PubMed] [Cross Ref].

Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC et al. European Vasculitis Study Group. EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 318–323. doi: 10.1136/ard.2008.088351.

Gorter SL, Bijlsma JW, Cutolo M, et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with glucocorticoids: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.2010; 69: 1010–1014. doi: 10.1136/ard.2009. 127332.

Luijten RK, RD, Bijlsma JW, Derksen RH. The use of glucocorticoids in systemic lupus erythematosus. After 60 years still more an art than science. Autoimmun Rev. 2013; 12: 617–628. doi: 10.1016/j.autrev. 2012.12.001.

Thiele K, Buttgereit F, Huscher D, Zink A. Current use of glucocorticoids in patients with rheumatoid arthritis in Germany. Arthritis Rheum. 2005; 53: 740–747. doi: 10.1002/art.21467.

Buttgereit F, Seibel MJ, Bijlsma JW. Clinical Immunology: Principles and Practice. 3. Chapter 87. Amsterdam: Elsevier Health Sciences; 2008. Glucocorticoids.

Sokka T, Toloza S, Cutolo M, et al. Women, men, and rheumatoid arthritis: analyses of disease activity, disease characteristics, and treatments in the study. Arthritis Res Ther. 2009; 11: R7.

Fardet L, Petersen I, Nazareth I. Prevalence of oral glucocorticoid prescriptions in UK over the past 20 years. Rheumatology (Oxford) 2011; 50: 1982–1990. doi: 10.1093/rheumatology/ker017.

Buttgereit F, Wehling M, Burmester GR. A new hypothesis of modular glucocorticoid actions: steroid treatment of rheumatic diseases revisited. Arthritis Rheum. 1998; 41: 761–767. doi: 10.1002/1529–0131 (199805) 41: 5 3.0. CO; . [PubMed] [Cross Ref].

Buttgereit F, Straub RH, Wehling M, Burmester GR. Glucocorticoids in the treatment of rheumatic diseases: an update on the mechanisms of action. Arthritis Rheum. 2004; 50: 3408–3417. doi: 10.1002/art.20583. [PubMed] [Cross Ref].

Croxtall JD, Choudhury Q, Flower RJ. Glucocorticoids act within minutes to inhibit recruitment of signalling factors to activated EGF receptors through a , mechanism. Br J Pharmacol. 2000; 130: 289–298. doi: 10.1038/sj.bjp.0703272. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref].

Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids — new mechanisms for old drugs. N Engl J Med. 2005; 353: 1711–1723. doi: 10.1056/NEJMra050541. [PubMed] [Cross Ref].

Stahn C, Buttgereit F. Genomic and nongenomic effects of glucocorticoids. Nat Clin Pract Rheumatol.2008; 4: 525–533 [PubMed].

Coutinho AE, Chapman KE. The and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights. Mol Cell Endocrinol. 2011; 335: 2–13. doi: 10.1016/j.mce.2010.04.005.

Buttgereit F, da Silva JA, Boers M, et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2002; 61: 718–722. doi: 10.1136/ard.61.8.718.

Stahn C, Buttgereit F. Genomic and nongenomic effects of glucocorticoids. Nat Clin Pract Rheumatol.2008; 4: 525–533.

Buttgereit F, Burmester GR, Straub RH, Seibel MJ, Zhou H. Exogenous and endogenous glucocorticoids in rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 2011; 63: 1–9.

Buttgereit F, da Silva JA, Boers M, Burmester GR, Cutolo M, Jacobs J, Kirwan J, Kohler L, Van Riel P, Vischer T, Bijlsma JW. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2002; 61: 718–722. doi: 10.1136/ard.61.8.718.

Criswell LA, Saag KG, Sems KM, Welch V, Shea B, Wells G, ME. , corticosteroids for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2000; 2: CD001158.

Gotzsche PC, Johansen HK. corticosteroids vs placebo and nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 3: CD000189.

Weusten BL, Jacobs JW, Bijlsma JW. Corticosteroid pulse therapy in active rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 1993; 23: 183–192. doi: 10.1016/ (05) 80039–3.

J, Cid MC, A, G, Bosch X. Treatment of polymyalgia rheumatica: a systematic review. Arch Intern Med. 2009; 169: 1839–1850. doi: 10.1001/archinternmed. 2009. 352.

MA, C, Agudo M, Pompei O, et al. Giant cell arteritis: epidemiology, diagnosis, and management. Curr Rheumatol Rep. 2010 Dec; 12 (6): 436–42.

Ревматология. Национальное руководство. 2008, . Москва.

Huscher D, Thiele K, E, Hein G, Demary W, Dreher R, Zink A, Buttgereit F. patterns of side effects. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 1119–1124. doi: 10.1136/ard.2008.092163.

Hoes JN, Jacobs JW, Boers M, et al. EULAR recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1560–1567. doi: 10.1136/ard.2007.072157.

Van der Goes MC, Jacobs JW, Boers M, Andrews T, MA, Buttgereit F, Caeyers N, Cutolo M, Da Silva JA, Guillevin L, Kirwan JR, Rovensky J, Severijns G, Webber S, Westhovens R, Bijlsma JW. Monitoring adverse events of glucocorticoid therapy: EULAR recommendations for clinical trials and daily practice. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1913–1919. doi: 10.1136/ard. 2009. 124958.

Duru N, van der Goes MC, Jacobs JW, Andrews T, Boers M, Buttgereit F, Caeyers N, Cutolo M, Halliday S, Da Silva JA, Kirwan JR, Ray D, Rovensky J, Severijns G, Westhovens R, Bijlsma JW. EULAR and recommendations on the management of medium to glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 1905–1913. doi: 10.1136/annrheumdis — 2013–203249.

Van der Goes MC, Jacobs JW, Jurgens MS, et al. Are changes in bone mineral density different between groups of early rheumatoid arthritis patients treated according to a tight control strategy with or without prednisone if osteoporosis prophylaxis is applied? Osteoporos Int. 2013; 24: 1429–1436. doi: 10.1007/s00198-.

Den Uyl D, van Raalte DH, Nurmohamed MT,et al. Metabolic effects of prednisolone treatment in early rheumatoid arthritis: balance between diabetogenic effects and inflammation reduction. Arthritis Rheum. 2012; 64: 639–646. doi: 10.1002/art.33378.

Garcia Rodriguez LA, S. The risk of upper gastrointestinal complications associated with nonsteroidal drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents. Arthritis Res. 2001; 3: 98–101. doi: 10.1186/ar146.

Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, et al. EULAR recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis.2010; 69: 325–331. doi: 10.1136/ard.2009.113696.

Dixon WG, Abrahamowicz M, Beauchamp ME, Ray DW, Bernatsky S, Suissa S, Sylvestre MP. Immediate and delayed impact of oral glucocorticoid therapy on risk of serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested analysis. Ann Rheum Dis. 2012; 71: 1128–1133. doi: 10.1136/annrheumdis — 2011–200702.

Crowson CS, Hoganson DD, PD, Matteson EL. Development and validation of a risk score for serious infection in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2012; 64: 2847–2855. doi: 10.1002/art.34530.

«>